陈健梅 广东省茂名市人民医院
风湿免疫科 副主任医师
广东省医学会粤港澳大湾区风湿免疫联盟成员
广东省医学会基层医药学会风湿病学分会常务委员
茂名医学会风湿分会副主任委员
患者病程简述
基本情况:44岁女性患者,2012年12月入院治疗。
主诉:对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时。
现病史:2012年因出现对称性外周关节肿痛1年伴晨僵超过1小时,第一次来我院就诊。
既往史:无特殊。
家族史:否认家族遗传性、传染性疾病史,家族中无类似病史者。
体格检查:脊柱、四肢无畸形,双腕关节、双手近侧指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)均压痛,未见肿胀畸形。双膝关节红肿,活动时可扪及骨擦感。步行缓慢,步态不稳。
实验室检查:类风湿因子(RF)122.50 IU/ml、C反应蛋白108.40 IU/ml、红细胞沉降率(ESR)118.00 mm/h、血色素92g/L,血小板 458* 10^9/L。
辅助检查:膝关节正、侧位X线显示,双膝关节各骨关节缘见唇状骨质增生影;关节间隙狭窄,关节面见骨质增生、硬化现象;未见明确游离体;周围软组织肿胀,未见明确钙化影,提示双膝关节退行性骨关节病。
右手掌X线显示,右手指间关节、掌指关节及右腕关节周围软组织肿胀,关节邻近骨质疏松,关节面模糊、不整,见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区;关节间隙狭窄;各腕骨骨质疏松,边缘不清,见斑点状及小囊状密度减低骨质破坏区,符合右手关节炎X线征。
临床诊断及鉴别诊断:
1、类风湿关节炎;
2、骨质疏松;
3、骨关节炎。
患者治疗史:
l 原治疗方案:
1) 2012年确诊为类风湿关节炎。予甲泼尼龙片8mg qd、美洛昔康7.5mg qd、甲氨蝶呤10mg qw、维生素D 0.25ug qd;
2) 2013年6月甲氨蝶呤增加为15mg qw,甲泼尼龙片减少为4mg qd;
3) 2014年4月注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白规范治疗,症状稍缓解,但维持时间短,1年后治疗无效,逐渐出现关节肿胀、畸形;
4) 2015年停注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,加来氟米特20mg qd治疗。胃肠道副作用,来氟米特减少为10mg qd;
5) 2017年曾到湛江就诊,停来氟米特,服用艾拉莫得,症状缓解,因医院断药,未能坚持服药;
6) 2018年加用枸橼酸托法替布片治疗7个月,无效,停用;
7) 2020年6月调整为阿达木单抗40mg q2w联合甲氨蝶呤15mg qd、羟氯喹0.2 bid、泼尼松5mg qd,维生素D qd治疗,症状改善不明显,出现髋关节受损,步行受限;
8) 2021年6月启用艾拉莫得25mg bid联合枸橼酸托法替布片5mg bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤15mg qw、维生素D 0.25ug qd、塞来昔布胶囊0.2 bid,症状迅速缓解,目前停用塞来昔布胶囊。
l 当前治疗方案:原研羟氯喹0.2 qd 、艾拉莫得25mg bid、 枸橼酸托法替布片5mg bid、 甲氨蝶呤15mg qw、维生素0.25ug qd。
随访与转归:末次随访(2022.5.11)检查结果显示,RF 49.4IU/ml、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体36.2U/ml,C反应蛋白17.7IU/ml、ESR 61mm/h、血色素139g/L,血小板300* 10^9/L,双手各小关节可见梭型肿胀,未见畸形,无压痛。
病例总结
类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病,疾病病理表现为滑膜炎,并逐渐出现关节软骨和骨破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。一直以来,改善病情抗风湿药物(DMARDs)是RA治疗的基础用药,权威指南推荐,一旦确诊RA,应尽早开始DMARDs治疗1。
本例患者最初采用传统合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)等药物治疗,但治疗一段时间后疗效欠佳,进一步调整治疗方案,2016欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2推荐RA预后不良因素包括:1)中高疾病活动度(使用csDMARDs后);2)急性时相反应物升高;3)肿胀关节计数多;4)RF和/或抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)升高,特别是高滴度;5)早期出现关节侵蚀;6)≥2种csDMARDs方案失败。该患者均具备以上预后不良因素,故治疗方案按照治疗原则循序渐进予以调整。其中,靶向生物制剂首选肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂,在TNF-α抑制剂治疗失败时,可选择Janus激酶(JAK)抑制剂,联合新型DMARDs艾拉莫德、羟氯喹以及甲氨蝶呤的治疗方案,症状迅速缓解,证实了羟氯喹具有很好的缓解和防止关节破坏的作用,为联合用药提供了更加有效安全的治疗选择。
羟氯喹作为治疗RA的常用csDMARDs之一,以联合用药为主1。与甲氨蝶呤单药治疗相比,起始即甲氨蝶呤+羟氯喹联合治疗,RA患者获益更大(图1)3。此外,羟氯喹联合甲氨蝶呤,通过增加甲氨蝶呤的血药浓度-时间曲线下面积和延长甲氨蝶呤的达峰时间而发挥协同增效作用;同时还可通过降低甲氨蝶呤的峰值浓度而减轻其急性肝损害影响(图2)4。此外,有国内研究发现,对于病情活动的RA患者,羟氯喹联合生物制剂可改善病情,且不良反应较少5。由此可见,包含羟氯喹的联合治疗方案,可作为RA临床治疗的优选治疗方案。
图1 起始即MTX+羟氯喹联合治疗较MTX单药治疗RA患者获益更大
研究纳入2010.4-2015.10期间起始MTX单药或联合HCQ治疗的RA患者(n=325),基于RA患者初始治疗策略分为MTX单药治疗(n=79)和MTX+HCQ治疗(n=246),比较两种治疗对RA患者的疗效。
图2 羟氯喹+MTX可显著改善MTX的药代动力学
一项随机交叉研究,10例健康志愿者接受5种不同给药方案,比较HCQ+MTX联合使用时对生物利用度的影响,HCQ剂量为200mg,MTX剂量为15mg。
参考文献
1. 耿研,等. 中华内科杂志,2022,61(1):51-59.
2. Josef S Smolen, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-977.
3. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 ;58(1):131-134.
4. Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002;29(10):2077-83.
5. 钟岩,等. 新疆医学. 2017;47(7):710-3.
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