Stroke：改善中风结局的“最佳”治疗策略，关注4大核心，15项关键进展

▎药明康德内容团队编辑

卒中，俗称“中风”，是致残和致死的主要疾病之一，其中急性缺血性卒中约占所有类型卒中的80%。静脉溶栓（IVT）、血管内治疗[动脉溶栓、机械取栓和桥接取栓（静脉溶栓后机械取栓）]均有助于减少急性缺血性卒中患者长期残疾，改善预后。尽管临床卒中治疗已经取得了卓有成效的进展，但仍有50%以上的患者无法获得良好结局。

近日，Stroke发表了卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）第12届会议研讨会讨论内容，会议针对目前急性缺血性卒中现有的治疗方法、研究进展，针对再灌注治疗前、再灌注治疗、再灌注治疗后和急性卒中干预策略4个方向进行了探讨，提出改善卒中患者结局的“最佳”策略。

截图来源：Stroke

再灌注治疗前

移动卒中单元

移动卒中单元（MSU）尤其有利于高危人群，这是针对急性缺血性卒中的一种新的规范诊疗模式，以救护车为载体，将急性缺血性卒中检查、CT诊断、溶栓治疗、监测融为一体，以挽救脑损害，赢得救治“黄金时间”，现已经在全球多个国家应用。随着科技的发展，移动卒中单元开始与人工智能（AI）技术和5G信息相结合，以充分发挥有效调度、增加溶栓、减少不必要运输等作用，为院前超早期诊断及溶栓管理提供数字化解决方案。

院前诊断和分诊

早期诊断卒中有助于加快患者急救速度，改善治疗效果，使患者能更快地被转移到护理单元。因此，开发和测试可用于现场和家庭诊断卒中的工具是非常必要的，诊断工具需具备高灵敏度和特异性，易获得性和普遍性，如可穿戴设备或电话应用程序。

现场分诊决定了能否在正确的时间将正确的患者转运至正确的地点，以避免再灌注治疗的延迟。一项研究显示，使用洛杉矶运动量表（LAMS）识别大血管闭塞（LVO）患者并将其送往综合卒中中心与患者及时接受血管再灌注治疗相关。但目前所有的院前评估量表都存在灵敏度和特异性不理想的问题。人工智能和视频支持的院前急救呼叫接线员或调度员，配合现场远程询问，可能可以进一步提高院前诊断准确性。此外，新型即时生物标志物或救护车上的可穿戴设备也可能为早期缺血性卒中和出血性诊断提供协助，目前有几种器械正在开发中或进行临床试验。

再灌注治疗前脑保护

在患者接受再灌注治疗（若条件符合）前，在超早期时间窗内，使用合理的脑保护药物对于延缓患者梗死快速增长是很重要的。

缩短符合治疗要求患者的救治时间

对于符合治疗要求的患者，应在不影响患者安全的前提下，尽可能减少救治所需时间，如急诊科提前通知卒中中心接诊疑似卒中患者和接诊后反馈；使用电子病历；患者准确的出入院时间等。通过优化卒中患者转移流程，提高具有卒中专业知识的人员早期干预时间，及时识别大血管闭塞，缩短出入院时间等方式均有助于改善患者预后。

▲再灌注治疗前策略的优先次序（截图来源：参考文献[1]）

再灌注治疗

急性缺血性卒中的治疗关键在于尽早开始再灌注治疗（开通阻塞血管），挽救缺血半暗带。目前，被证实有效的急性缺血性卒中早期血管再通的治疗方法主要为静脉rt-PA溶栓。相关随机对照试验分析证实，发病4.5 h内静脉rt-PA溶栓有明确获益，且溶栓时间越早，获益越大。由于静脉溶栓有严格的时间窗限制，能够通过其获益的患者不到缺血性卒中患者的3%，且治疗效果也存在优化空间。除了静脉溶栓治疗外，血管内治疗（EVT）也是治疗卒中的有效治疗方式。

溶栓剂

当前，阿替普酶是静脉溶栓中的标准药物治疗方法。替奈普酶与阿替普酶仅有3个氨基酸存在差异，其作用机制已得到证实，但尚缺乏支持较晚时间窗、轻型卒中和醒后卒中的相关数据。目前也有其他溶栓药物正在研发中，如对阻断α2-抗纤溶酶的药物，这些药物或许可比阿替普酶更安全、有效且具有特异性，但仍然需要大规模的临床试验来佐证。

未来，新型溶栓剂与现有溶栓剂头对头比较研究应成为关键事项，在开发新型溶栓剂时还需要考虑到血凝块特征，如颅内动脉粥样硬化性大血管闭塞患者的急性治疗可能会关注到抗血小板治疗。

溶栓设备

血管内治疗效果的提升可以借助缩短血栓清除和动脉再通时间，改进器械、导管和技术都有助于更快、更完整的完成血管内治疗。无需抢救的首过再灌注（FPR，即一次再通）是临床理想的治疗标准，与患者良好治疗结局密切相关。

▲近期临床试验中改善再灌注治疗的器械（截图来源：参考文献[1]）

目前，血管内治疗主要有2种技术，支架取栓、导管抽吸或二者联用。支架取栓器已经发展到第三代，被设计为具有最大化首过再灌注的独特特征，导管也改进到尺寸能更好的匹配血管直径，下一代导管口径已经从6F提升到8F，即内径≥0.088 ″的超大口径导管，展现出很高的血栓完整摄取率，但也需要考虑到导管尺寸越接近血管尺寸时，动脉塌陷的风险也越高。

神经调控联合再灌注治疗

神经调控技术是利用植入或非植入技术，采用物理（电、磁、光、超声等）或化学手段，对中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统邻近或远隔部位的神经元或神经网络信号的转导发挥兴奋、抑制或调节作用。目前，可直接作用于神经或神经调控技术和装备正在出现，其具有改善静脉溶栓和血管内治疗效果的潜力。但使用这些技术前需要仔细评估安全性、有效性和可行性，于再灌注治疗联合使用前，仍有待更大规模的研究来佐证。

脑保护联合再灌注治疗

脑保护策略目的在于保护半暗带并限制再灌注治疗后缺血核心梗死增长，可用于再灌注治疗损伤或微循环衰竭（即使已成功大血管再通）。急性卒中时，脑保护的最佳时间和持续时间尚不明确，最好是在再灌注治疗前开始，而后再持续治疗一段时间。局部低温联合再灌注治疗可能是有希望的方式。ESCAPE-NA1试验在非阿替普酶治疗组的应用结果数据，支持了再灌注治疗期间和治疗后的脑保护具有前景。目前，正在进行的ESCAPE-NEXT试验有望为相关研究结果提供新的佐证。

再灌注治疗适应证的扩展

在未接受静脉溶栓和血管内治疗的患者中开展这些治疗并获益，有助于夯实两种治疗策略的效果。几项关于血管内治疗的扩展试验主要集中于具有大面积缺血性病变的患者群体中，初步结果显示，这部分患者不仅临床结局显著改善，而且症状性颅内出血或手术并发症也未增加。预计在不久的将来，其他正在进行中的临床试验结果也将公布，以评估更适合患者的治疗方法。其他有望扩大的适应证包括：远端或中段血管闭塞、经美国国立卫生研究院卒中量表评估评分较低的大血管闭塞、以及发病时间超过24小时的患者。

识别可能受益于再灌注治疗的患者群体

考虑到介入治疗已经相对成熟，快速识别符合再灌注治疗要求且可能受益于此的患者群体非常重要。新兴的AI技术活有助于识别这部分患者，不过目前仍需临床专家把关。

▲再灌注治疗策略的优先级（截图来源：参考文献[1]）

再灌注治疗后

再灌注治疗后有很多干预时机，有助于提高再灌注治疗有效性，防止出现可能导致病情恶化的并发症。目前，关于改善再灌注治疗后患者结局的几种方法正在研究中，在临床前和早期临床研究中展现出希望。

再灌注治疗后脑保护

卒中后恢复血流对于限制梗死面积和病情恢复至关重要，但血流流回到缺血组织的过程中，也可能顺带上有害的炎性细胞和其他阻碍恢复或促进出血的因素。针对以上可能的机制开展的脑保护策略正在进行早期临床试验，如活化蛋白C修饰变体3K3A-APC、依达拉奉等。

再灌注治疗后的神经调控

部分有前景的神经调控方式改善再灌注治疗后患者结局试验正在开展。经颅磁刺激或经颅直流电刺激的神经调控与物理治疗相配对时，可增加突触活动和皮质互联诱导可塑性，相关小型观察性研究得到了不同结果，但卒中后早期再灌注后的神经调控作用尚未有系统性的研究。

细胞疗法

卒中后最初的几天患者较为脆弱，此期间巨噬细胞活化、细胞因子等造成组织损伤并阻碍恢复。多项临床前研究和荟萃分析均显示，细胞疗法可改善啮齿动物和大型动物（包括灵长类）卒中模型中的结局。目前，一项卒中后24~48小时注射多能祖细胞的2期临床试验未达到主要终点，但事后分析结果显示，卒中后36小时内接受治疗的患者临床结局更好，改良Rankin评分更高。综合多项有希望的结果来看，细胞疗法在提高患者预后方面具有很大的潜力。

再灌注治疗后患者管理

患者管理的改进或有助于其病情恢复和结局改善。迄今为止，有几项研究探讨了患者管理对血压和血糖控制的效果，但未证明患者可明确获益。不过卒中单元的优势已经得到充分证实，应始终应用于静脉溶栓和血管内治疗的患者，患者出院后的康复、通过电话或其他远程医疗方式进行随访也有助于患者恢复，减少并发症和再入院的可能性。

急性卒中干预策略

早期干预对于急性卒中患者治疗和预后大有裨益，但研究显示，＜10%的急性缺血性卒中患者可接受静脉溶栓或血管内治疗。在美国，大约91%的患者可以在60分钟内到达最近的卒中中心，但其中也仅有64%的患者到达的卒中中心具有血管内治疗的能力。此外，1/6的患者即使是转院也无法获得血管内治疗。因此，需要更多急性卒中的早期干预措施。

1） 卒中症状识别：加强对卒中患者意识状态、症状（包括非典型症状）的识别教育，认识到卒中发病的紧急性，有助于患者及时被送至就医，能更早的到达卒中中心接受治疗。

2） 充分利用远程医疗技术：远程医疗技术为医疗水平相对不足的地区患者提供了溶栓治疗的机会，有助于提高溶栓率和取栓率。

3） 尽可能减少卒中发作到再灌注治疗的等待时间：将疑似大血管闭塞导致的卒中患者直接转运到具有血管内治疗能力的卒中中心可能是有效的方式之一，但还需要进一步研究佐证。

4） AI辅助院前分诊：利用AI算法能力辅助医务人员院前分诊，根据患者卒中发作时间、严重程度、到达路程等信息选择，快速将患者分诊到合适的卒中中心。这项技术未来有望提高血管内治疗的普及性，但仍需要解决增加特定设备、临床可行性和安全性等方面的评估工作。

小结

在过去的十几年里，再灌注治疗有效地改变了卒中患者的临床结局和预后，但技术不止于进步，我们仍期待未来有更有效的方法来帮助患者获得更好的生活质量。

参考资料

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