Nature：神经元活性促进肿瘤生长，原来又和它有关

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种遗传性疾病，可引起皮肤上的褐色斑点和神经的异常生长，由同名基因NF1的突变引起的。神经纤维瘤病1型的发病率约为四千分之一到三千分之一。

约15％神经纤维瘤病1型（NF1）患者在儿童早期就发展成为低分化的视神经瘤（称为视神经胶质瘤，OPG）。最近研究表明神经元是肿瘤微环境必不可少的细胞成分，并且其活性可增加肿瘤的生长。

2021年5月26日斯坦福大学神经病学和神经科学系 Michelle Monje 和华盛顿大学医学院神经病学系 David H.Gutmann 联合研究团队在 Nature 期刊发表文章揭示了神经纤维瘤病1型基因突变促进神经活动依赖的视神经瘤生长。

为了研究神经元活动对低度神经胶质瘤生长以及对神经胶质瘤的形成，他们利用一种称为低分化的视神经瘤，具有高肿瘤发生率的Nf1-OPG的转基因小鼠。该模型小鼠中肿瘤细胞生长在视网膜神经节细胞（RGC）附近。

小鼠Nf1视神经胶质瘤的形成需要同时满足两个条件：神经祖细胞中的体细胞Nf1功能缺失；非肿瘤性（基质）细胞中也存在杂合Nf1突变，类似于NF1癌症易感综合征的患者。

他们在Nf1-OPG的转基因小鼠RGC注射光遗传病毒，在6周龄激活RGC后在12周龄评估肿瘤生长速度。结果发现光激活RGC后视神经体积变大，神经胶质瘤细胞的增殖明显增多，这就表明RGC的神经活性促进视神经瘤的生长。

黑暗环境抑制肿瘤生长

更有趣的是，日光影响Nf1-OPG的转基因小鼠肿瘤生长：在全光照（24小时光照）的条件下肿瘤生长快，但是在全黑暗（24小时黑暗）肿瘤生长变得缓慢，肿瘤细胞的增殖减少。难道说带个墨镜避光就能抑制肿瘤生长？

之前研究发现皮层神经元活动通过旁分泌BDNF和突触粘附蛋白NLGN3驱动高分化肿瘤生长的。NLGN3是突触后膜上的一种细胞黏附蛋白，能介导神经元之间突触的形成和维持。

研究人员发现光激活RGC后确实能够引起BDNF和NLGN3的水平升高，同时体外实验孵育NLGN3也能促进低分化视神经瘤的生长。此外，在Nf1视神经瘤患者中NLGN3的水平表达上调。

敲除NLGN3抑制肿瘤生长

在敲除NLGN3后，Nf1-OPG的转基因小鼠肿瘤生长彷佛被按下了暂停键：视神经体积与正常无异，肿瘤细胞的增殖明显减少。这就表明NLGN3参与了低分化视神经瘤的肿瘤发展进程。

研究人员向玻璃体中注射河豚毒素抑制了神经元活性后视神经分泌的NLGN3表达明显减少。光遗传学技术激活正常小鼠的视神经后并不影响NLGN3的分泌，但是NF1突变小鼠中NLGN3却出现表达上调。

完全在黑暗环境中并不影响正常小鼠NLGN3的分泌，NF1突变小鼠中NLGN3表达上调。这些结果表明Nf1突变异常增加视神经中神经元活动调节的NLGN3表达上调。

去整合素和金属蛋白酶10（ADAM10）是一种能够水解30余种跨膜蛋白质的"脱落酶"（sheddase）。NLGN3就是由ADAM10从神经元上脱落下的。GI254023X（ADAM10抑制剂）处理后能够阻止Nf1-OPG的转基因小鼠肿瘤生长，抑制肿瘤细胞的增殖。

Nature 同期还配发了德国肿瘤研究中心、德国海德堡大学附属医院神经内科 Varun Venkataramani 和 Frank Winkler 评论文章。

他们表示，这是一项令人兴奋的研究。本文利用一种肿瘤基因模型小鼠揭示了发现光诱导的神经元活动不仅促进肿瘤的生长，并且还负责肿瘤启动过程。基因敲除NLGN3或抑制NLGN3能够减缓肿瘤的生长。更有意思的是，在黑暗环境中肿瘤生长减缓。

那么，这项研究的临床意义是什么？是否应该告诉NF1患者需要戴墨镜或遮住眼睛？还应该以某种方式减少肿瘤患者的整体神经元活动？

原始出处：

Pan， Y.， Hysinger， J.D.， Barron， T. et al. NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03580-6.