甘肃农大惊人发现:芍药汤竟能通过肠道菌群“魔力”激活关键通路,湿热性结肠炎患者福音来了!

2024-06-19 梅斯循证中医药 MedSci原创

文章评估了SYD对改善湿热结肠炎的相关作用。

溃疡性结肠炎(UC)是一种主要表现为结直肠黏膜的炎症与损伤的肠道疾病。该病易于反复发作,治愈难度较大。尽管目前尚未明确UC的确切病因,但研究发现其与遗传、感染性因素、宿主免疫以及肠道微生物群之间存在着紧密的联系。肠道作为一个极其复杂的生态系统,宿主与肠道微生物群共同经历了漫长的进化历程,形成了对于维持肠道稳态至关重要的相互依存关系。任何对肠道微生物群结构或功能的破坏都可能引发一系列疾病。因此,UC的出现与肠道微生物群疾病之间存在着密切的关联。

芍药汤(SYD)具备清热燥湿、调和气血的双重功效,在临床上被广泛应用于湿热腹泻,特别是湿热型结肠炎的治疗。尽管大量的临床报告和动物研究均证实SYD在肠道炎症相关疾病的治疗中具有显著效果,但目前尚无法明确SYD是否能够通过调节肠道微生物群组成,进而改善湿热结肠炎小鼠的肠道上皮功能。

近日,一篇名为“Shaoyao decoction improves damp-heat colitis by activating the AHR/IL-22/STAT3 pathway through tryptophan metabolism driven by gut microbiota ”的文章评估了SYD对改善湿热结肠炎的相关作用。

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图1 论文首页

SYD能够减轻湿热结肠炎小鼠的临床症状

图2A系统的展示了该研究过程及分组,除NC组小鼠体重表现稳定外,其余五组小鼠体重均展现出先上升后下降的变化趋势(图2B)。相较于NC组,模型组小鼠随时间推移,体重显著减轻,同时伴随腹泻及便血症状的出现,且疾病活动指数呈现出明显上升态势(图2C)。此外,对结肠长度的测量结果显示,模型组小鼠结肠长度显著缩短(P<0.001,图2D),脾脏指数亦有显著上升(P<0.001,图2E)。口服不同剂量SYD治疗后,上述病理症状得到不同程度的缓解,与模型组相比差异显著。

研究利用HE染色技术对结肠组织的病理损伤进行了评估(图2F)。结果显示,NC组小鼠结肠上皮结构完整,细胞形态保持正常。然而,模型组小鼠则表现出结肠黏膜的实质性损伤,具体表现为隐窝结构变形或消失、上皮细胞丢失、结缔组织增生以及炎症细胞浸润等病理变化。经SYD处理后,小鼠结肠黏膜上皮损伤程度较轻,且基本保留了原有的形态结构特征

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图2 SYD可改善小鼠的湿热结肠炎

SYD能够减轻结肠炎小鼠的炎症和氧化应激反应

研究发现结肠组织中炎症相关细胞因子的变化呈现出明显的趋势。具体而言,在模型组结肠组织中,IL-6、IL-1β以及TNF-α的水平均显著上升(P<0.01),而IL-10的水平则显著降低(图3)。经SYD处理后,这些细胞因子的水平得到了显著恢复,且SYDM组展现出了更为显著的效果。

此外,研究还对结肠组织中丙二醛(MDA)以及总抗氧化力(T-AOC)的水平进行了评估(图3)。结果显示,模型组结肠组织的MDA含量显著上升(P<0.01),而T-AOC的含量则显著下降。相较于模型组,SASP和SYD治疗组的MDA浓度呈现出显著的下降趋势,同时SYDM和SYDL组的T-AOC水平则显著上升。

综上所述,SYD具有显著的抗炎和抗氧化活性,对于结肠组织的健康维护具有积极作用

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图3 SYD降低了小鼠结肠炎症和氧化应激反应

SYD能够减轻结肠炎小鼠肠道微生物群破坏

研究采用了16S rRNA基因测序技术,对四组小鼠的肠道微生物组成进行了深入分析。为确保样本量的充分性,研究运用物种累积曲线这一广泛认可的方法进行了评估。随着样本量的增加,曲线逐渐趋于平稳,这表明该研究所采用的测序样本量已足够满足分析需求(图4A)。

维恩图(图4B)显示,不同组别之间肠道微生物群落的相似性与差异性。NC、Model、SASP和SYD四组共有348个相同的OTU,而NC组独有39个OTU;Model、SASP和SYD组则分别有8个、9个和28个独有的OTU。

随后,研究对各组小鼠肠道微生物的多样性进行了评估。与NC组相比,模型组小鼠的sobs和Shannon指数均呈现显著降低(P<0.05,图4C、D),这一结果揭示了在结肠炎小鼠中,肠道细菌的数量和种类明显减少,而SASP或SYD组则呈现出不同程度的肠道细菌丰度和多样性的增加

此外,研究进一步采用了PCA和PLS-DA分析方法,对小鼠肠道微生物群的总体特征进行了深入探索。结果显示,各组之间的微生物群结构存在显著差异(图4E、F),这进一步证实了各组小鼠肠道微生物群结构发生了显著变化。

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图4 SYD调节了肠道微生物区系的多样性

SYD通过激活AHR/IL-22/STAT3通路维持肠道屏障功能

为了深入探究SYD对肠上皮保护作用的潜在机制,研究针对结肠组织中与AHR/IL-22途径相关联的蛋白质表达进行了系统的分析。相较于NC组,模型组结肠内AHR及其靶基因CYP1A1的表达水平呈现出显著的降低趋势(P<0.01,图5A)。与AHR的表达变化相一致,模型组中的IL-22水平亦明显低于NC组(P<0.01,图5B)。而SYD的干预显著逆转了这些变化。

随后,研究进一步对结肠组织进行了深入的分析,以探讨STAT3及其磷酸化形式的表达水平。在SYD组中,p-STAT3与STAT3的比例呈现出显著的上升趋势(图5C),这提示SYD可能通过激活AHR-IL-22途径来增强STAT3的磷酸化过程

此外,研究还对结肠中的抗菌肽浓度进行了检测。正如预期,与模型组相比,SYD显著促进了Reg3β和Reg3γ的分泌(P<0.05,图5D、E)。这些发现表明了SYD在肠上皮保护中的潜在作用机制,为未来的研究提供了重要的线索和方向

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图5 SYD激活AhR/IL-22通路

结论

SYD在针对湿热结肠炎小鼠的治疗中展现出了显著的疗效。具体而言,SYD能够明显减轻小鼠的便血和腹泻症状,同时有效缓解肠黏膜损伤。此外,SYD还展现出对肠道炎症和氧化损伤的抑制作用,为湿热结肠炎的治疗提供了新的潜在药物选择。

参考文献:

Zhang Y, Han L, Dong J, Yuan Z, Yao W, Ji P, Hua Y, Wei Y. Shaoyao decoction improves damp-heat colitis by activating the AHR/IL-22/STAT3 pathway through tryptophan metabolism driven by gut microbiota. J Ethnopharmacol. 2024 May 23;326:117874. doi: 10.1016/j.jep.2024.117874

作者:梅斯循证中医药



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