病例分享：权衡，抉择！惟愿她的青春不留遗憾
2018-01-12 沐雨 中国医学论坛报
本例患者为26岁女性，未来有怀孕或生育的可能，有停药需求。既往服用拉米夫定2年耐药，换用替比夫定联合阿德福韦治疗虽然HBeAg阴性、HBV DNA≤1000 copies/ml，但HBsAg仍为阳性（465.5 IU/ml定量）。这类低病毒载量、HBeAg阴转和HBsAg定量低水平是NA经治Peg-IFN优势人群的临床特征，而根据上文所提及的指南/共识、临床研究证据，对优势人群开展Peg-IFN治
病例简介
患者姓名：YJ
性别：女
年龄：26岁
体重：55 kg
乙肝五项测定：HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）。
感染途径：母婴传播。
家族史：母亲为乙肝患者。
是否合并其他感染：无。
2010年10月开始口服拉米夫定100 mg qd，治疗6个月后HBV DNA转阴，两年后耐药，加用阿德福韦10 mg qd。2014年6月肝功再次异常，换用替比夫定600 mg qd联合阿德福韦10 mg qd，于2016年5月24日复查
治疗方案：聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a，派罗欣），前8周联合恩替卡韦，之后Peg-IFNα-2a单药治疗。
开始治疗时间：2016年5月24日。
患者基线指标：表1。
表1 患者基线指标
诊疗思维过程
思考1
本患者应选择什么治疗方案？继续核苷（酸）类似物（NA）治疗or换用干扰素？
2015新版CHB诊治指南提出了“临床治愈”的概念：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变，并建议部分合适患者尽可能追求更高的治疗目标——CHB临床治愈。
最新《Peg-IFNα治疗CHB专家共识建议》[中华肝脏病杂志， 2017，25(09) ： 678]在“NA经治患者Peg-IFN个体化应用策略”部分给出的“建议6”指出，对于NA经治患者，在以下人群中应用序贯联合Peg-IFN策略，有更高几率实现满意、甚至理想治疗终点，从而追求临床治愈：HBV DNA低于检测下限且HBeAg<100 PEIU，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率，在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除；HBV DNA低于检测下限，HBsAg＜1500 IU/ml且HBeAg消失，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。
上述推荐源自充分的循证依据。OSST研究纳入接受恩替卡韦治疗9~36个月，HBeAg<100 PEIU/mL且HBV DNA ≤1000 copies/ml的HBeAg阳性CHB患者，研究发现，转换为Peg-IFN α-2a 180 μg/w（n=94）治疗48周的患者HBeAg血清学转换显着高于继续接受恩替卡韦治疗者，且停药后随访48周的患者(n=62)，有17例在治疗末未应答者停药后获得HBeAg血清学转换。
New SWITCH研究进一步发现，在接受过NA治疗1~3年实现HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg清除的303例HBeAg初治阳性患者中，序贯PEG-IFNα-2a治疗48周或96周（前12周联合NA），HBsAg清除率可分别达14.4%和20.7%。同时2017年报道的SWAP研究期中分析亦显示，对于NAs治疗1年以上且HBV DNA低于检测下限的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，序贯或联合Peg-IFN-2a分别可获得11.4%和9.0％的HBsAg清除率，而继续NAs治疗组无一例实现HBsAg清除（图1）。
因此，对NA经治优势人群，Peg-IFN意味着临床治愈的机会。
图1 Peg-IFNα-2a治疗NA经治患者可实现更高的HBeAg血清学转换和HBsAg清除
决策
换用Peg-IFNα-2a治疗。
患者换用Peg-IFNα-2a180 μg皮下注射，一周一次。治疗24周评估疗效（表2）。
表2 Peg-IFNα-2a治疗24周的疗效评估
思考2
该患者应停药or继续干扰素治疗？
《Peg-IFNα治疗CHB专家共识建议》的“建议7”指出，NAs经治患者联合/序贯Peg-IFN治疗后，若24周HBsAg<200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则建议继续Peg-IFN治疗至48周；若24周HBsAg≥200 IU/ml且降幅<1 lg IU/ml，则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗，若HBeAg明显下降或清除/血清学转换，则继续Peg-IFN治疗至48周，否则停用Peg-IFN，并使用NA长期治疗。Peg-IFN治疗48周时若获得HBsAg清除，则停药随访；48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg-IFN治疗至72~96周，若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换，则可停药随访，否则停用Peg-IFN，并使用NAs长期治疗（图2）。
图2 NA经治患者Peg-IFN个体化应用策略
New Switch研究证实，基线和治疗早期HBsAg水平可用于预测48周或96周疗程的获益，即基线HBsAg<1500 IU/ml且24周HBsAg<200 IU/ml的患者，48周HBsAg清除率为37%(17/46)，96周HBsAg清除率为58.7%(27/46)（图3）。
图3 基线HBsAg＜1500 IU/ml的患者治疗48周或96周可获得更高的应答率
决策
为追求彻底治愈，24周之后继续给予患者Peg-IFNα-2a治疗至48周（表3）。
表3 Peg-IFNα-2a治疗48周的疗效评估
思考3
本患者应停药or延长疗程？
本例患者经过48周的Peg-IFNα-2a治疗，获得了HBsAg转阴及血清学转换，观察停药后持久应答情况。
决策
停药，随访（表4），至第60周患者仍维持HBsAg转阴及血清学转换，达到理想的治疗终点——临床治愈。
表4 随访至60周的指标评估
讨论
本例患者为26岁女性，未来有怀孕或生育的可能，有停药需求。既往服用拉米夫定2年耐药，换用替比夫定联合阿德福韦治疗虽然HBeAg阴性、HBV DNA≤1000 copies/ml，但HBsAg仍为阳性（465.5 IU/ml定量）。这类低病毒载量、HBeAg阴转和HBsAg定量低水平是NA经治Peg-IFN优势人群的临床特征，而根据上文所提及的指南/共识、临床研究证据，对优势人群开展Peg-IFN治疗意味着临床治愈的机会。
因此，通过与患者的充分沟通，将患者现有的NA治疗转换为Peg-IFNα-2a治疗，经第24周评估疗效后，继续使用Peg-IFNα-2a治疗至48周，之后停药随访至60周，最终获得HBsAg转阴和血清学转换，达到临床治愈的理想目标。值得指出的是，直接从替比夫定换用干扰素患者并不需要“洗脱期”，因为干扰素联合替比夫定发生周围神经炎的比例不是很高，并且一般周围神经炎的发生需要干扰素联合替比夫定一定疗程后才会发生。另外，本例患者联合恩替卡韦一段时间的主要原因是防止DNA反弹。
本例患者经过3次权衡、3次抉择，最终达到了理想的治疗效果，为年轻患者未来的健康生活扫除了阴霾，值得其他病例借鉴。
专家简介
徐潜教授
主任医师，教授。现任中华医学会北京医学会感染病分会常委，中华预防医学会医院感染控制分会委员，中华预防医学会医疗机构公共卫生管理分会委员，北京中医药学会感染专业委员会常委，中华中医药学会肝胆分会委员，中国医师协会感染科医师分会委员，北京医师协会感染专科医师分会常务理事。中华医学会北京医学会感染病分会自然疫源性疾病学组副组长，中国老年医学会感染学科副主任委员兼秘书，北京大学医学部传染病学系成员，中央保健委中央保健会诊专家。
《中国消毒学杂志》、《中华医药感染学杂志》、《中日友好医院学报》编委。
作者：沐雨
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