Front. Cell Dev：溶酶体和α-syn之间的双向循环（上）

帕金森病患者的大脑中存在溶酶体功能障碍，而同时α-syn的积累和聚集是PD主要的发病机制。研究显示，α-syn的多种形式会直接或间接干扰溶酶体功能，减少其自身降解，从而加速该蛋白聚集和疾病过程。因此，有理由认为在溶酶体和α-syn之间存在一个循环。来自德国的研究人员在此提供了关于该循环的证据，旨在寻找增强溶酶体功能作为PD治疗的可能性。

1. 帕金森病

作为全球第二大神经退行性疾病，全球范围内的帕金森病患者共有610万人以上。早在1960年，科学家们就发现PD大脑的多巴胺水平显著降低，而PD的运动症状在黑质多巴胺能神经元损失约50%~60%后出现，因此多巴胺前体L-DOPA成为第一个旨在补偿内源性DA损失的治疗剂。

但是临床上使用该疗法并不能完全阻止PD进程。因此科学家继续进行研究发现，PD作为一种神经退行性疾病并伴有不溶性α-syn的异常积累。

2. α-syn：与多种疾病相关具有神秘功能的小蛋白

突触核蛋白是一种143个氨基酸长的神经元特异性突触前蛋白。尽管目前对其确切功能尚不清楚，但目前的证据表明突触核蛋白是神经递质释放（尤其是DA）和突触小泡循环所必需的。

1997年的研究显示α-syn的A53T突变与PD的可遗传形式之间的遗传联系，这一结果加强了α-syn是PD关键角色的假说。随后，科学家们认为由于PD是一种进行性疾病，并且其最大的危险因素是年龄，因此α-syn的逐步修饰和与年龄相关的细胞降解机制退化的组合可能是散发性PD的病理基础。修饰的α-syn会损害蛋白质降解，并且由于老化而导致的蛋白质降解机制缺陷可能会导致α-syn的积累，形成有毒物质。

3. 溶酶体中的细胞降解

蛋白酶体系统通常降解半衰期较短的蛋白质，而半衰期大于10小时的蛋白质则通过自噬-溶酶体途径降解。溶酶体是酸性的细胞质细胞器，含有可降解细胞内组分的水解酶，负责维持蛋白质合成与降解之间的适当平衡。

图1：自噬-溶酶体途径

4. 溶酶体与PD的联系

人们越来越认识到自噬-溶酶体途径（ALP）损伤是神经退行性疾病中的关键病理事件。研究发现，伴随着ALP功能障碍，α-syn积累并形成有毒物质，进一步干扰溶酶体功能和神经元健康。重要的是，对死后脑样本的研究支持了溶酶体功能障碍在PD中的作用——PD受试者的黑质神经元，尤其是那些含有α-syn内含物的受试者的黑质神经元中，关键的溶酶体酶和溶酶体相关膜蛋白均表现为减少。

因此，科学家们认为溶酶体功能障碍可能是PD中特定神经元易感性、淀粉样变性和衰老之间的联系。所以接下来的内容叙述了α-syn和溶酶体之间这种复杂的相互作用（见下期）。

参考文献：

Wildburger NC, Hartke A-S, Schidlitzki Aand Richter F (2020) Current Evidence for a Bidirectional Loop Between theLysosome and Alpha-Synuclein Proteoforms. Front. Cell Dev. Biol. 8:598446.

编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队) 

校审： Simon (Brainnews编辑部)