Circ Res 空军军医大学陈志南/边惠洁团队揭示CD147促进动脉粥样硬化的新机制

缺血性心脏病和脑卒中是造成人类死亡的最主要原因，而动脉粥样硬化(atherosclerosis)是导致其发生的病理基础。动脉粥样硬化是一种与血脂异常和血管壁成分改变有关的慢性炎症性疾病，当前常规疗法是降脂治疗，主要是服用他汀类药物降低低密度脂蛋白水平。然而，降脂疗法对降低心血管风险作用有限，仍有很多服用他汀类药物的患者发生急性心血管事件。因此，阐明动脉粥样硬化发生和发展过程中的分子与细胞生物学机制，寻找安全有效的治疗动脉粥样硬化、预防心脑血管疾病的方法具有重要的现实意义。

2024年1月3日，空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室/国家分子医学转化中心陈志南院士/边惠洁教授团队在Circulation Research杂志上发表了题为“CD147 Sparks Atherosclerosis by Driving M1 Phenotype and Impairing Efferocytosis”的研究论文。该研究揭示了CD147在斑块动态进展过程中发挥的作用及调控机制，并证实抗人CD147抗体可有效缓解动脉粥样硬化进展。

首先，作者基于临床样本数据分析和动脉粥样硬化小鼠模型，发现CD147在斑块巨噬细胞中高表达。为明确其作用，作者构建了ApoE^–/–背景的髓系细胞特异性CD147敲除小鼠，发现CD147敲除可降低西方饮食喂养的小鼠主动脉窦斑块和坏死核心大小，并增加斑块稳定性。同时，作者也构建了ApoE^–/–背景的髓系细胞限制性CD147过表达小鼠，证实了CD147过表达加重斑块进展和斑块易损性。值得注意的是，髓系细胞CD147限制性过表达在生理状态下不诱导斑块产生，仅在病理条件下加重斑块进展。

接下来，作者探究CD147促进动脉粥样硬化的分子与细胞生物学机制。利用体内外实验，作者证实了CD147加重巨噬细胞介导的炎症反应。促炎巨噬细胞中的CD147能够与TRAF6相互作用，活化IKK，促进转录因子IRF5表达和核转位，增加促炎因子表达，进而促进iNOS介导的一氧化氮和活性氮产生，使炎症反应持续进行，最终促进斑块进展。

进一步，作者发现CD147可增加iNOS介导的促炎巨噬细胞晚期凋亡敏感性，并削弱促炎巨噬细胞GAS6介导的细胞胞葬功能，从而促进斑块坏死核心的形成。

最后，作者发现抗人CD147抗体可以呈剂量依赖性地抑制动脉粥样硬化进展。通过构建ApoE^–/–背景的人源化CD147小鼠动脉粥样硬化模型，作者证实抗人CD147抗体可通过抗炎和改善炎症状态下的细胞胞葬功能发挥抗动脉粥样硬化的作用。 

综上所述，该研究通过构建多种遗传修饰小鼠模型，从分子、细胞和动物模型等多个层面，证实了CD147的促动脉粥样硬化作用，并首次发现了CD147介导的炎症反应与损伤的巨噬细胞胞葬功能之间的联系。该研究阐述了CD147在斑块动态进展过程中的作用，包括促炎巨噬细胞表型转化、蛋白硝化、晚期凋亡和损伤的胞葬功能等，并证实了抗人CD147抗体可通过抗炎和改善炎症状态下的细胞胞葬功能减缓动脉粥样硬化进展。

空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室/国家分子医学转化中心边惠洁教授和陈志南院士为共同通讯作者，吕建军博士研究生、王浩硕士和张聪研究实习员为共同第一作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.323223