Leukemia：TP53突变AML异基因移植后预测长期生存的因素：多中心研究结果

本研究为骨髓恶性肿瘤和肿瘤疾病联盟 (COMMAND) 开展的多中心、回顾性研究，涉及来自10个学术中心的急性白血病专家，目的是描述真实世界中急性白血病患者的结局。研究纳入2012年11月至2021年12月期间接受治疗的TP53m AML成人（≥18岁）患者，作者分析了预测接受 allo-HSCT 的 TP53m AML 患者长期生存的因素。

在接受白血病靶向治疗的370例 TP53m AML 患者中，共68例 (18%) 患者桥接allo-HSCT。首次诱导治疗后的 ORR (CR/CRi/PR/MLFS) 为39% (144/370)，49/370例 (13%) 患者在首次诱导后接受了allo-HSCT（42例缓解者和7例疾病持续存在）。其余102/144例首次诱导后获得缓解的患者由于高龄/合并症或缺乏干细胞供者而未接受allo-HSCT。在370例患者的原始队列中，152例 (41%)原发难治性或复发性疾病接受挽救治疗，其中54例 (35.5%) 患者对挽救治疗有反应 (CR/CRi/PR/MLFS)，19例 (12.5%) 在挽救治疗后接受了allo-HSCT（16例缓解者，3例疾病持续）（图1）。

移植患者的基线特征

患者中位年龄为63岁，28%的患者年龄≥65岁（表1）。21% (n=14) 的患者为继发性AML，82% (n=56) 为复杂细胞遗传学，66% (n=45) 伴多打击TP53m。在 allo-HSCT 前的治疗方面，62%的患者接受了强化化疗，26%接受了去甲基化药物 (HMA) 加维奈克拉，6%接受了HMA +/-试验用药物，6%接受了其他低强度治疗+/-试验用药物。53例 (76%) 患者在CR/CRi接受allo-HSCT，11例 (29%) 在 allo-HSCT 时 TP53m 未检测到（30/68例 [44%] 患者的系列突变数据缺失）。

移植特征和D100缓解

25% (n=17) 的患者的异基因移植物来源来自匹配亲缘供者 (MRD)，56%(n = 38) 的患者来自匹配无关供者 (MUD)，18%(n = 12) 的患者来自单倍体相合（单倍型）供者，1%的患者来自脐带血 (n=1)。43%接受清髓性预处理 (MAC)，57%接受低强度预处理 (RIC)。18% (n=12) 的患者在 allo-HSCT 后接受去甲基化药物维持治疗。急性移植物抗宿主病 (GVHD) 发生率为37%，慢性 GVHD 为44%。7% (n=5) 的患者发生3-4级急性GVHD，16% (n=11) 的患者发生中-重度慢性GVHD（表2）。在 allo-HSCT 后D100，78% (n=53) 的患者达到CR/CRi。

生存

中位无事件生存期 (EFS) 为12.4个月，中位总生存期 (OS) 为24.5个月。首次诱导后接受allo-HSCT的患者中位 EFS 为14.6个月，而挽救后接受allo-HSCT的患者为8.9个月（p=0.19；图2），对应的中位OS分别为30.5个月和20.2个月（p=0.01；图2）。

EFS的单变量和多变量分析

在 EFS 的单变量分析中，allo-HSCT前达到MRD阴性CR具有EFS 更好的趋势（16.37 vs 4.62个月，p=0.07）；而下列因素与EFS（月）数值更长相关未达到统计学显著性：无白血病证据的移植 vs 持续性疾病 (14.57 vs 5.07，p=0.62)、allo-HSCT前TP53m状态未检测到（16.37 vs 5.07个月，p=0.38）、首次诱导后 allo-HSCT vs 挽救治疗后移植 (14.57 vs 8.93，p=0.19)、RIC vs MAC（16.37 vs 10.0个月，p=0.61）、治疗相关AML（22.1 vs 12.0，p=0.22）和发生急性GVHD (23.67 vs 9.30，p=0.11)。此外allo-HSCT 后D100评估处于CR/CRi（vs 疾病复发）（17.53 vs 5.55个月，p≤0.001）或发生慢性GVHD（23.67 vs 7.0个月，p=0.001）的患者中位 EFS 显著更好（图3）。

在 EFS 的多变量分析中，allo-HSCT后D100的CR/CRi (HR=0.24，p=0.001) 和发生慢性GVHD (HR=0.21，p≤0.001) 仍保留利于EFS的显著性（表3A）。

OS的单变量和多变量分析

首次诱导后接受 alloHSCT 的患者的中位 OS 显著优于挽救治疗的患者（30.5个月vs 20.2个月，p=0.01），allo-HSCT后D100评估CR/CRi vs疾病复发（25.73个月vs 12.87个月，p = 0.003）或发生慢性 GVHD 的患者（46.1个月vs 14.37个月，p=0.0001）的OS同样显著更优，而下列因素未显示OS改善的显著性：治疗相关AML（未达到vs 25.0个月，p=0.93）、allo-HSCT前MRD阴性CR（25.47 vs 24.53个月，p=0.71）、移植前无白血病证据vs 持续性疾病 (25.03 vs 13.43，p=0.32)、allo-HSCT前TP53m状态未检测到（30.5 vs 25.03个月，p=0.53）、RIC vs MAC（24.47 vs 18.83个月，p=0.21）和发生急性GVHD (30.50 vs 23.07，p=0.20)（图4）。

在 OS 的多变量分析中，allo-HSCT后D100 CR/CRi (HR=0.22，p≤0.001) 和发生慢性GVHD (HR=0.34，p≤0.007) 仍保留利于OS的显著性。而首次诱导后 allo-HSCT 与挽救治疗后移植相比的OS不具有显著性 (HR=1.41，p=0.34)（表3B）。

本研究表明，TP53m AML患者在首次诱导或挽救治疗后进行allo-HSCT可改善长期结局。在多变量分析中，allo-HSCT后D100完全缓解或发生慢性GVHD的患者可观察到生存期显著改善。应适当选择患者接受有效的诱导策略以达到缓解而无明显毒性，并在allo-HSCT后进行密切监测。