乳腺癌卵巢功能抑制(OFS) 在乳腺癌中是是非非

中国绝经前女性早期乳腺癌患者中50%~60%激素受体为阳性，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段，如采用他莫昔芬治疗5~10年已经成为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗方式。“进一步降低年轻乳腺癌患者体内的雌激素水平是否可转变为生存改善”一直是绝经前患者内分泌治疗的研究热点。早期MA5、NSABP B30和ZEBRA等辅助临床试验回顾性分析发现，如果年轻患者在化疗后发生闭经，则她们较未闭经者预后更好。这就提出了假设，人为的进行卵巢功能抑制是否可改善预后。Cuzick等的Meta分析结果发现，在绝经前患者中，特别是小于40岁的患者，无论是在化疗或内分泌治疗的基础上联合卵巢功能抑制，均可进一步降低复发风险。

然而，小样本的研究、回顾性研究或在此基础上的Meta分析都不能提供足够多的循证医学证据，无法指导临床实践。同时研究者在一些临床研究中也观察到，年龄越小的患者，化疗致闭经的概率越低，化疗后卵巢功能的恢复比例也越高，预后比未闭经的患者越差。所以哪些患者该联合卵巢功能抑制、联合多久以及预后是否获益等尚无确切答案。

一、OFS方式和选择

乳腺癌是雌激素依赖的癌症，绝经前乳腺癌的发生发展以及复发转移与卵巢功能的存在及内分泌水平密切相关。卵巢功能抑制（OFS）最早是针对绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗的主要策略，主要包括卵巢切除术、卵巢放疗和药物去势（GnRHa）这三种方式。

·手术去势：双侧卵巢切除术，雌激素水平迅速降低，卵巢功能永久丧失。

·放疗去势：卵巢局部放疗，整体效果及成功率劣于手术去势，卵巢功能永久丧失。

·药物去势：迅速降低血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后一定程度上 可逆。

手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清E2浓度迅速降低，但患者也永久性失去卵巢。手术切除卵巢显效时间较快，多于1个月生效，而且更为可靠和彻底。而且可以减少患卵巢癌的风险,尤其对于卵巢癌高危人群。但是,卵巢手术去势可导致不可逆的过早绝经,由此引发一系列不良反应,如骨质疏松症、心血管疾病的发病风险增加以及生育能力的永久丧失等,所以,对年轻患者进行卵巢手术去势时应慎重。

放射去势多适用于体质弱无法耐受手术的病人，但见效较慢，一般需6~8周，放射去势的剂量应在10天内给20Gy。卵巢放射去势在临床较容易实施，且费用较低，但它的疗效是与放射剂量、剂量分割方式、靶区设计以及患者的年龄等因素有关。放射去势的缺点是显效时间较长，一般需要6～8周，还可能存在去势不完全。而且盆腔放射治疗可能有远期放疗不良反应。卵巢放疗相关研究显示，20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似。在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率与手术去势相当，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好。在辅助治疗的ZEBRA研究中，接受2年的戈舍瑞林辅助治疗后，77%的患者在3年内恢复卵巢功能，而接受CMF化疗的3年内仅有23%患者恢复卵巢功能。因此，GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法，2016年的ASCO关于OFS的指南更新也推荐其为OFS疗法的首选。

OFS获益人群

近期，随着S O F T和T E X T临床试验结果的公布，在该领域有了新的循证医学依据。SOFT研究入组了近3 047例绝经前早期乳腺癌患者，随机接受卵巢功能抑制联合TAM或芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)对比标准的单药TAM，治疗的时限均为5年。而TEXT研究更是在2 672例绝经前患者中头对头的比较了卵巢功能抑制联合TAM或AI的差异。SOFT研究发现，相对于单药TAM，卵巢功能抑制联合AI使乳腺癌复发风险降低了36%，其5年无乳腺癌生存率超过90%，特在接受过化疗的患者中，其5年无乳腺癌生存绝对获益率为7.7%，无远处转移绝对获益为4.2%，这些生存获益在小于35岁的年轻患者中更为显著。SOFT和TEXT联合分析也显示，卵巢功能抑制联合AI相对于卵巢功能抑制联合TAM，５年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%(HR=0.72，P=0.000 2)。在未化疗的患者中，由于患者总体预后较好，整体事件数极低，不同内分泌治疗策略差异无统计学意义(P>0.05)。基于这些研究结果，越来越多的医师在辅助治疗阶段会推荐绝经前患者采用联合卵巢功能抑制的方案，特别是年轻的患者，或者在接受化疗后仍未闭经的患者。2015年St.Gallen专家共识推荐，支持联合卵巢功能抑制的考虑因素为：年龄≤35岁(81%)，辅助化疗后仍恢复绝经前激素水平(73.7%)，组织学分级为3级(55.9%)，≥4个淋巴结转移(89.7%)，多基因检测显示不良预后(60%)；同时56.7%的专家支持卵巢功能抑制的用药时间为5年。

我国女性晚婚晚育的比例较高，许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进行卵巢功能的保护，让她们在接受乳腺癌治疗的同时，尽可能保留生育功能是非常必要的。化疗损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡卵巢滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤，影响月经周期甚至导致卵巢功能早期衰竭。在国外，通常对有生育要求的患者在化疗前会常规咨询妇产科，进行卵母细胞冷冻；但在我国由于各种原因，很少采用此冷冻技术。由此对于大多乳腺癌临床医师，采用GnRHa对卵巢功能保护尤为重要。2015年St.Gallen专家共识推荐，年轻乳腺癌患者，无论其激素受体阳性还是阴性，在接受化疗的同时应加用卵巢功能抑制进行生育功能的保护

乳腺癌是雌激素依赖的癌症，绝经前乳腺癌的发生发展以及复发转移与卵巢功能的存在及内分泌水平密切相关。卵巢功能抑制（OFS）最早是针对绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗的主要策略，主要包括卵巢切除术、卵巢放疗和药物去势（GnRHa）这三种方式。

其中，手术切除卵巢虽然能迅速降低血清E2浓度，但不可逆，患者将永久失去卵巢。对于年轻患者应谨慎考虑，因为卵巢切除会导致过早绝经，生育能力丧失，同时会引发一系列如心血管疾病、骨质疏松等不良反应。放疗同样是一种不可逆的方式，适用于体质虚弱、手术不耐受的患者，但疗效不如卵巢切除术，存在去势不完全的缺点，因此临床使用受到限制。

而药物去势（GnRHa）是一种可逆的方式，以促黄体生成素释放激素（LHRHa）类似物为代表，能显著抑制血清中的雌激素水平，达到与手术去势类似的抑制程度，而且大部分患者停药后能逐渐恢复卵巢功能。因此，GnRHa已逐渐成为绝经前乳腺癌患者首选的OFS方式。GnRHa代表药物包括戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，目前国内上市的有戈舍瑞林和亮丙瑞林。Intergroup研究显示，戈舍瑞林与卵巢切除的FFS与OS相似且耐受性与安全性良好，而且INT-0101、ZIPP和ABCSG12等多个临床研究的结果表明，辅助内分泌治疗是HR+早期乳腺癌的重要治疗手段，而戈舍瑞林是辅助内分泌治疗的常用药物。

二、OFS历史的变迁

早在1889年，德国外科医生Thomas William Nunn留意到一名围绝经期女性乳腺癌患者绝经后肿瘤发生退化，因此提议实施双侧卵巢切除诱导绝经，进一步诱导肿瘤退化。1895年6月15日，英国医生George Tomas Beatson对一名33岁的晚期乳腺癌女性患者实施了世界首例卵巢切除术，术后该患者存活了近4年。Beatson次年在Lancet上发表了病例报道，称卵巢切除手术可以成功治疗晚期乳腺癌并且结果可以重复，引起极大轰动。自此，乳腺癌内分泌治疗的大幕被缓缓拉开了。

1904年，法国的Foveau de Courmelles首次采用卵巢放射去势，作为手术去势的替代疗法，在当时也是创新之举。但是卵巢放疗相关研究显示，20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

再后来有了GnRHa类药物的问世，由于GnRHa类药物损伤少、副作用低、且对卵巢功能的抑制在一定程度上具有可逆性，成为绝经前乳腺癌内分泌治疗的重要手段，也是首选的OFS治疗方式。

然而提到乳腺癌的内分泌治疗药物，不得不提他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。1972年，TAM之父 Virgil Craig Jordan开始研究TAM对雌激素受体（estrogen receptor，ER）的阻断作用，将其带入乳腺癌治疗领域，1977年12月，美国FDA批准TAM用于乳腺癌治疗，TAM由于口服的易操作性及相对较低的不良事件率，较卵巢手术或放疗去势更受欢迎，因此成为乳腺癌内分泌治疗的主流药物。

对于绝经前的早期乳腺癌患者，OFS的治疗手段在乳腺癌辅助治疗中已有几十年的探索历史，如ABC（OAS）研究、ABCSG-12研究以及INT-0101研究。对于总体人群的分析，OFS的联用未能改善整体治疗效果，但在亚组分析中可以发现相对年轻（<35岁）或化疗后不闭经/卵巢功能仍处于良好状态（即雌激素水平较高）的患者可能有一定的获益。这些亚组分析结果虽然影响了临床实践，但一直没有获得特别高级别的循证医学推荐，直到SOFT & TEXT研究的出现。

2014年，SOFT研究数据显示对于总体人群分析，绝经前患者不能从OFS联合他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益，没有达到统计学的显著性差异；但对于接受化疗且未绝经的患者（属于高危患者）OFS可以减少复发；另外，SOFT & TEXT研究中位随访5.7年的联合分析结果表明，OFS+AI相比OFS+TAM能显著提高绝经前HR+乳腺癌患者的无疾病生存率（DFS）。

直到2017年12月的SABCS会议，SOFT研究的8年随访结果公布，TAM、OFS+TAM、OFS+AI组的8年DFS分别为78.9%，83.2%和85.9%，总体人群使用OFS治疗均能获益，颠覆了之前整体人群不能从OFS中获益的认知；同时，SOFT & TEXT联合分析的中位随访9年的研究数据也得以公布，OFS+AI相比OFS+TAM的获益依然持续增加，8年DFS为86.8% vs 82.8%。基于最新的研究结果，我们可以看到OFS治疗的生存优势，同时肯定了联合OFS的治疗方案能为低中高危患者带来全线获益。

基于多个临床研究的结果，越来越多的证据表明，绝经前乳腺癌患者特别是年轻的或化疗后仍未闭经的患者，采用联合OFS治疗的方案能带来更大获益。《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》表明，高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗，中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。

另外，2017年St.Gallen专家共识指出，支持联合OFS治疗的考虑因素为：年龄≤35岁、辅助化疗后仍恢复绝经前激素水平、≥4个淋巴结转移、多基因检测显示不良预后。而最新的CSCO 2018版专家共识中，低风险患者推荐应用单药三苯氧胺，中度风险患者可以考虑使用OFS+TAM的方案，而对于高风险患者则常规推荐OFS+AI的策略。

对于接受化疗的绝经前早期HR+乳腺癌患者，GnRHa的使用时机一直争议较大，是同步化疗还是化疗结束且确认绝经状态再序贯使用？2018年ASCO大会上发布的ASTRRA研究的结果显示90%以上的患者在化疗结束2年内卵巢功能恢复，过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS治疗的机会。基于TEXT&SOFT研究的分析，《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》推荐应根据HR+乳腺癌化疗前的卵巢功能状态来决定辅助内分泌治疗方案；GnRHa可在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

而目前，由于缺乏不同治疗时程的对比研究数据，GnRHa治疗绝经前乳腺癌的最佳疗程尚无定论。既往的OFS相关研究设计采用了2、3或5年的疗程（其中ZIPP和IBCSG VIII研究为2年，ABCSG-12研究为3年，SOFT和TEXT研究则为5年），这些临床研究均证实了GnRHa的安全性和耐受性良好。《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为2-5年；若GnRHa联合AI，基于SOFT & TEXT研究方案应选择5年的疗程。

基于SOFT & TEXT研究2014年公布的5年随访结果，《美国NCCN乳腺癌诊疗指南（2016年V1版）》将OFS的推荐证据级别从ⅡB更新为Ⅰ类，并在绝经前内分泌治疗中新增“AI 5年+OFS（1类证据）”。如今，最新的研究结果表明对于绝经前HR+早期乳腺癌患者，OFS+TAM能显著降低复发和死亡风险，OFS+AI疗效显著优于OFS+TAM，能进一步减少复发风险。因此，OFS联合内分泌治疗已成为早期乳腺癌的重要治疗策略。

虽然OFS治疗与传统内分泌治疗的“强强联合”能有效降低HR+乳腺癌患者的复发与死亡风险，但同时也会进一步增加骨质疏松、心血管疾病、抑郁等不良反应的发生。因此，在制定联合治疗方案时，一定要综合考虑患者疾病状态、既往治疗史、身体情况等多方面因素，以获得最优的生存获益。

七、OFS未来的研究方向

关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程。2017 年 St. Gallen 专家共识、2016 年 ASCO 关于 OFS 的指南更新以及 2017 年 BCY3 指南推荐的疗程为 5 年。2018年中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识建议 GnRHa 辅助内分泌治疗的疗程为 5 年，短于 5 年但超过 2 年的应用也有获益 。基于乳腺癌内分泌治疗延长治疗的理念及患者越来越好的依从性，OFS治疗满5年后依然处于绝经前的患者，继续延长OFS的联合治疗是否有更好的获益？越来越多的年轻患者及临床医生面临此问题，但是目前依然无证可循，期待未来有头对头的对比研究，以确定OFS的最佳疗程或延长治疗是否能为患者带来更多获益。

较低的雌激素水平需要精确度和灵敏度均较高的设备，尽管精准的雌激素水平检测值得进一步研究，但是广泛地检测雌激素仍然无法大范围使用。CBCSG008研究开展了性激素三项的全国多中心临床调查研究 ，发现国内医疗机构由于使用了多种不同的检测仪器和多种试剂盒，各自的参考范围亦不相同，且目前尚无公认的以及没有权威的中国女性不同绝经状态的激素正常值，因此国内外各大指南共识均不推荐在使用药物去势期间仅根据所检测的激素水平来做治疗的决定。此外，雌激素水平随自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的卵巢功能状态。但是在临床研究中，可按照研究设计对研究对象进行雌激素水平的持续监测，进一步分析在OFS治疗过程中雌激素水平的抑制情况。目前有两项相关研究，一项是SOFT-EST(Estrogen Substudy) 亚研究15，这是SOFT研究的一项前瞻性子研究，该研究显示至少17%的患者在第3，6及12月时未能达到卵巢功能完全抑制；另外一项是在2019 SABCS大会上报道的一项真实世界研究16，发现起始OFS治疗3个月时，卵巢抑制逃逸的发生率为24%，12个月时，卵巢抑制逃逸发生率可降至6%。

尽管不同研究对卵巢逃逸的定义不统一并且样本量较小，但是一定程度上表明确实有小部分患者在药物性OFS治疗过程中，雌激素水平达不到目标阈值。事实如此，但是目前缺少这部分所谓“卵巢逃逸”患者与卵巢抑制患者的长期生存获益对比，或者说同样是“卵巢逃逸”患者，联用OFS与不联用OFS的长期生存获益对比的临床研究证据，因此目前还很难建立是否“卵巢逃逸”与是否临床获益的直接关系。

相信随着OFS应用的不断成熟，一定会有更多的循证学证据为临床医生制定最佳治疗方案提供依据。随着分子生物学及基因检测技术的不断发展及精准医学时代的到来，未来可能会有更多手段用于筛选OFS获益的最佳人群，让我们拭目以待！

绝经前乳腺癌患者OFS治疗越来越普遍，不仅是早期患者在接受OFS治疗，晚期绝经前患者也在采用OFS联合内分泌治疗，以及联合内分泌和靶向治疗。随着治疗人群扩大和OFS药物普遍可及，我们需要对相关临床研究以及指南和共识进行深入学习，更好的优化和规范OFS治疗，真正提升患者的临床获益。