Science:哈佛科学家首次证明淋巴结不是癌细胞远距离转移的主要路径

2017-07-24 朱, 爽爽 奇点网

来自马塞诸塞州总医院肿瘤生物研究所的Kamila Naxerova博士领导的团队在《科学》上发表了一项超级重磅的研究,才颠覆了人们150多年来的认识。Naxerova博士发现,在结肠癌患者体内,只有35%的患者癌细胞的转移可能是通过淋巴结完成的,而剩下65%的患者,癌细胞的转移并不依赖淋巴结,而是直接由原位肿瘤转移至其他组织

1864年,一名德国医生Rudolf Virchow在研究癌细胞转移时惊喜的发现,原来癌细胞从原位肿瘤转移至远处组织与淋巴结有关(1),同时一系列相关的临床现象也验证了这一发现,例如,人们发现一些淋巴结相关疾病会显着促进癌细胞的转移(2)。随后,人们便形成了癌细胞的远距离转移需要通过淋巴结这一观点,并且这一观点一直流行了150多年。

直到近日,来自马塞诸塞州总医院肿瘤生物研究所的Kamila Naxerova博士领导的团队在《科学》上发表了一项超级重磅的研究,才颠覆了人们150多年来的认识。Naxerova博士发现,在结肠癌患者体内,只有35%的患者癌细胞的转移可能是通过淋巴结完成的,而剩下65%的患者,癌细胞的转移并不依赖淋巴结,而是直接由原位肿瘤转移至其他组织(3)。


Naxerova博士

说到癌细胞的转移,大家也许并不陌生。癌细胞转移一直是区分肿瘤是良性还是恶性的关键指标,同时也是预测患者生存期的重要因素[4]。此外,还有资料显示,90%癌症患者的死亡都是由于癌细胞转移所导致的[5]。

例如,被称为“癌中之王”的胰腺癌,之所以5年存活率只有8%,就是因为超过半数的胰腺癌患者,在确诊时癌细胞已经转移至其他组织,并且此类患者5年的存活率只有2.7%,而在确诊时没有发生转移的患者只占10%,但是,其5年存活率显着提高,超过了30%[6]。也就是说,一旦癌细胞转移到其他组织,胰腺癌患者的死亡风险就增加了超过10倍。由此可见,转移才是癌症真正的杀手锏。

然而,经典的癌症转移理论所导致的一个必然的推论就是,既然癌细胞的转移要通过淋巴结,那么一旦在淋巴结中发现了癌细胞,通过手术切除肿瘤组织周围的淋巴结不仅可以限制癌细胞的继续转移,也能减少癌症的复发几率。

于是,早在100多年前医生们就开始对有淋巴结转移的癌症患者进行淋巴结清扫术。然而,近年来,临床上一系列的回顾性和前瞻性试验发现,淋巴结清扫术并不总是提高患者的生存率[7]。例如,上个月《柳叶刀》上发表的一项大型临床试验就发现,淋巴结清扫术不但没有改善黑色素瘤患者的生存,反而会产生一系列副作用[8]。

Naxerova博士也想确定癌细胞的远端转移是否需要通过淋巴结。为此,早在2014年,她便开发了一种简单高效的方法,通过分析原位肿瘤以及转移后肿瘤细胞基因组中非编码区上的一小段多鸟嘌呤(poly-G)重复序列(这段序列在癌细胞进行增殖时极易突变,同时这段序列突变也不会影响癌细胞的正常发育和肿瘤的进展),建立癌细胞的进化树,来判断淋巴结和远端转移肿瘤组织中癌细胞的来源[9]。

Naxerova博士的想法很简单,按照经典的癌症转移观点,癌细胞的转移如果会经过淋巴结,在淋巴结产生转移灶,然后再转移至其他组织[5]。那么,淋巴结转移灶与远端转移肿瘤中的癌细胞的来源应该是相同的,都应该源自原位肿瘤中特定类型的亚细胞群。也就是说,它们之间的基因差异应该较小。


于是,Naxerova博士查看了1373名患者的医疗记录,并从其中挑选了19名结肠癌患者,然后从其原位肿瘤,淋巴结肿瘤,远端肿瘤以及正常组织中提取了293个肿瘤样本,并利用2014年开发的方法从这293个样本中分离出了19541个不同的基因型数据,同时结合数学方法(JSD算法)与计算机辅助设计将这些数据转化为每个患者癌细胞的进化树(表明各个肿瘤组织癌细胞之间的相关性,癌细胞之间基因差异越小,相关性越高,进化树上二者距离越近)。


癌细胞转移的可能机制

结果,研究人员发现,在所有淋巴结样本中,73%的淋巴结癌细胞直接源自原位肿瘤而与远端转移癌细胞相关性较低,同样,所有远端转移样本中,69%的远端癌细胞同样也直接源自原位肿瘤,与淋巴结癌细胞的相关性也较低。这意味着,只有小部分癌细胞远端和淋巴转移是来自于肿瘤组织中相同的细胞亚群。 大部分患者癌细胞淋巴和远端转移是独立的,即二者源自原生肿瘤中不同的细胞亚群。即经典的癌症转移观点并不成立。

随后,研究人员还分析每个患者癌细胞的进化树,发现,35%患者远端和淋巴结癌细胞的来源是相同的,即这部分患者的肿瘤远端转移可能是通过淋巴结完成的(也有可能是癌细胞从原位肿瘤先发生远端转移,再由远端转移至淋巴结),而另外的65%的患者,淋巴转移和远端转移癌细胞的来源是不同的,也就是说他们是直接从原位肿瘤中不同的亚细胞群转移出去的。

所有的这些结果表明,大部分癌细胞的转移并不是通过淋巴结完成的。正如Naxerova博士所说,“我们怀疑淋巴结转移仅表明原发性肿瘤存在很强的侵袭性,而并不会直接导致远端转移瘤的形成[10]。”

这一发现无疑是颠覆性的。因为此次研究的结果为人类提供了第一个证据,表明盛行150年的肿瘤转移模型并不适用于结肠癌,也意味着具有100多年历史的淋巴结清扫术的价值也需要重新评估。这不仅为临床治疗带来了指导性意见,也有利于癌细胞转移机制的深入研究。如果有一天癌细胞的转移能被抑制了,那么癌症真就变成纸老虎了。

参考资料:



3.Naxerova K, Reiter J G, Brachtel E, et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer[J]. Science, 2017, 357(6346): 55-60.

4.Nathanson S D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis[J]. Cancer, 2003, 98(2): 413-423.

5.Chaffer C L, Weinberg R A. A perspective on cancer cell metastasis[J]. Science, 2011, 331(6024): 1559-1564.

6.Pancreas Cancer.Cancer Stat Facts.

7.Gervasoni Jr J E, Sbayi S, Cady B. Role of lymphadenectomy in surgical treatment of solid tumors: an update on the clinical data[J]. Annals of surgical oncology, 2007, 14(9): 2443-2462.

8.Faries M B, Thompson J F, Cochran A J, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(23): 2211-2222.

9.Naxerova K, Brachtel E, Salk J J, et al. Hypermutable DNA chronicles the evolution of human colon cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(18): E1889-E1898.

作者:朱, 爽爽



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (4)
#插入话题

相关资讯

Oncology:隐匿性肿瘤细胞是胃癌患者预后不佳的“指示灯”

目前,胃癌居于中国各种恶性肿瘤首位,胃癌患者的预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施相关。研究表明,在胃癌(GC)切除术后,无区域淋巴结(LN)转移可作为胃癌患者长期生存率的重要预测指标。然而,即便患者没有出现淋巴结转移,临床上亦可能出现患者胃癌复发的情况。在这些情况下,隐匿性肿瘤细胞(OTC)可能在其中发挥了重要作用。 葡萄牙波尔图大学的研究人员,对2013年9月

Ann Surg:淋巴结转移灶的定位是食管腺癌患者生存的独立预测因子

目的:上纵隔及腹腔动脉新辅助治疗和切除后发现淋巴结转移不改变食管癌的TNM分类。这些遥远的淋巴结转移对生存的影响仍不清楚。因此研究者进行了研究,探究食管或胃食管交界(GEJ) 腺癌患者新辅助治疗后食管切除术治疗患者,淋巴结转移位置的预后意义。方法:纳入2003-3至2013-9的479例食道远端或GEJ腺癌患者,进行了新辅助化疗后经胸食管切除术,根据切除标本淋巴结阳性定位,分析生存期。结果:253

Ann Surg:食管或胃食管交界处腺癌患者的不同淋巴结转移位置的不同影响

研究对象为食管或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者,新辅助治疗后食管切除术治疗腺癌,研究目的是确定淋巴结转移位置的预后意义。新辅助治疗后检测上纵隔及腹腔动脉的淋巴结转移,切除不改变食管肿瘤的TNM分类。这些远处的淋巴结转移对生存的影响仍不清楚。 2003年3月到2013年9月,纳入479例远端食管或GEJ腺癌患者,新辅助治疗后,进行整块2场淋巴结清扫术,根据切除标本的淋巴结阳性定位,分析生存率。253

J Clin Oncol:田捷团队利用放射组学提高结直肠癌淋巴结转移预测准确性

中国科学院自动化研究所分子影像院重点实验室研究员田捷团队和广东省人民医院放射科合作,采用新兴的影像组学(Radiomics)方法在结直肠癌淋巴结转移预测研究方面取得新进展,相关研究成果近期在国际期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上在线发表。结直肠癌(Colorectal cancer)是人类最常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别居所有癌症的

NEJM:前哨淋巴结转移的黑色素瘤患者治疗手段选择

淋巴结切除可增加前哨淋巴结转移患者区域疾病控制并改善预后但不增加患者黑色素瘤特异性生存率

Science:淋巴结转移并不是癌症扩散到其他器官的**方法

癌症扩散是癌症最致命的方面,癌症扩散的传统模式是从原发肿瘤,扩散到附近的淋巴结,以及其他器官。然而,来自马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现这一扩散机制并不是在所有情况下都适用。他们的报告发表于7月7日的《科学》杂志中,研究人员描述发现,对于大多数结直肠癌患者来说,他们的肿瘤独立于任何淋巴结进行“遥远”转移。