Neuron：加州伯克利大学：自闭症的“抑制”理论是错误的

一项对四个自闭症小鼠模型的详细研究挑战了关于大脑回路导致疾病症状的最常见假设。

现如今的主要假设是（有许多动物研究支持的假设）——自闭症大脑中的神经元受到的抑制太少或兴奋太多，从而导致过度兴奋或增加“兴奋感”。这种过度兴奋被认为是干扰正常大脑功能的噪音。噪音可能导致的人类症状包括：社交问题、语言缺陷、重复性思维和行为以及对感官刺激的过度敏感。

研究者们甚至正在寻找提高大脑神经元整体抑制能力的方法，试图恢复兴奋和抑制之间的重新平衡，并希望借此能减轻症状。

然而，加州大学伯克利分校（UCB）的一项新研究，神经科学家证明，尽管老鼠大脑的抑制作用确实显示降低，并且兴奋和抑制之间平衡发生改变，但是，改变的平衡对兴奋完全没有影响。相反，这种改变似乎是一种补偿机制，以稳定大脑对这种失调的反应。

UCB的分子与细胞生物学教授Daniel Feldman说。“许多研究小组通过药物或基因疗法增强大脑抑制，前提假设是增强抑制会使大脑恢复正常。但事实上，我们的研究结果表明，失去抑制可能是大脑所做的有益补偿，或者可能与疾病症状无关。如果你去增强抑制，你可能会使事情变得更糟，或者根本不会影响什么。”

他说，这项发现告诉我们，研究人员应该被叫回实验室以确定到底是什么导致了抑制作用减弱和兴奋增强，以及这些变化在大脑中扮演了什么角色（如果有的话）。

1月21日《Neuron》杂志报道了Feldman和其同事的这项发现。

自闭症动物模型

“自闭症是一个大难题，”Feldman说。“过去10年的主要进展表明，自闭症风险很大程度（至少50%）来自遗传。但它不是单一基因的，而是数百个基因。你如何理解这么多基因突变全部指向类似（相似而不是相同）的各种疾病？”

他说，老鼠模型帮了我们很大忙。每种老鼠品系都被设计成一种单一基因突变，它们携带已经在自闭症患者身上发现的几十种基因突变中的一种完全相同的基因，并且这些老鼠表现出了与人类自闭症谱系相似的行为。主要是社会互动受损和重复性刻板行为。

“有了这些老鼠模型，研究人员想测试改善症状的不同策略，但在我们真正有效地做到这一点之前，我们需要弄清楚大脑发生了什么机械上的问题，从而产生自闭症的认知、运动和行为症状。”

他选择了四个经过验证的老鼠模型，每个模型都有一个模仿人类发现的基因缺陷，并研究了突触特性和神经元放电，以系统地测试兴奋抑制平衡理论。

在所有老鼠中，抑制率低于正常水平，尽管激发也相对较低，仍导致激发/抑制率增加。标准假设预测，增加的激发/抑制率应该导致更多的神经元放电。

然而，他发现，尽管兴奋与抑制比例高于正常小鼠大脑，神经元却仍保持正常的放电率，这是因为抑制和激发的变化被精确地协调并相互抵消了。

他认为这是神经元对基因突变高度适应性的表现，代表了大脑恢复神经元活动的正常补偿机制。但是，抑制减弱可能会产生其他不必要的副作用，损害神经信息处理的其他方面，例如调节每个神经元对特定刺激的反应。

“激发/抑制率的变化可能会成功地补偿以保持相对正常的放电率（或触发率），但这种补偿的副作用可能降低了编码信息的精度，”他说。“因此，即使没有更多触发信号，这些触发信号也会编码不精确的信息。”

他们正在继续确定降低抑制可能存在的其他影响，或许可以解释自闭症症状。除了反社交和重复性行为外，他们还在研究感官损伤的老鼠，比如多声音或触觉过度敏感。

原始出处：Antoine MW, Langberg T, Schnepel P, Feldman DE. Increased Excitation-Inhibition Ratio Stabilizes Synapse and Circuit Excitability in Four Autism Mouse Models. Neuron. 2019 Jan 21.