J Clin Invest 衣康酸通过激活抗炎反应抑制动脉粥样硬化

衣康酸(itaconate)是重要的细胞免疫代谢调节因子，在机体炎症反应和氧化应激中发挥关键的调控作用。衣康酸是三羧酸循环(TCA循环)的旁路代谢产物，由柠檬酸脱水产生的顺式乌头酸(cis-aconitate)在顺乌头酸脱氢酶1(Acod1)的催化下脱羧生成。当三羧酸循环受阻，衣康酸会在细胞中累积，通过转录调控、蛋白翻译后修饰调控和代谢酶的调控来调节机体的免疫活动。然而，其在动脉粥样硬化(AS)中的作用尚不明确。

2024年2月1日，密歇根大学的Daniel R. Goldstein教授团队在 The Journal of Clinical Investigation发表了题为“Itaconate suppresses atherosclerosis by activating a Nrf2-dependent anti-inflammatory response in macrophages in mice”的研究论文，揭示了小鼠体内衣康酸通过诱导Nrf2依赖性巨噬细胞抗炎反应抑制动脉粥样硬化的发生，该途径的激活可能是治疗动脉粥样硬化的一个重要途径。

首先，研究者构建了Acod1^-/-小鼠，高胆固醇喂养10周后，与WT小鼠相比，Acod1^-/-小鼠的主动脉根部和头臂动脉中观察到更大的AS病变、更多的巨噬细胞标志物Mac2以及多种促炎因子和趋化因子的表达上调、蛋白分泌升高。

研究者通过单细胞测序检测3050个WT和3617个Acod1^-/-巨噬细胞，发现后者的动脉粥样硬化斑块中检测到更高比例的c0 M1样巨噬细胞和更低的c5 M2样巨噬细胞。因此，研究者构建了巨噬细胞特异性Acod1敲除小鼠，并诱导AS模型，发现巨噬细胞中的Acod1保护了高胆固醇血症小鼠的动脉粥样硬化。同时，WT小鼠在接受衣康酸衍生物(OI)治疗后动脉粥样硬化及炎症水平明显减轻。

结合现有文献，研究者假设Acod1和衣康酸通过激活Nrf2信号实现AS及炎症的抑制作用。首先通过体外蛋白检测验证WT小鼠AS病变及OI处理后Nrf2蛋白水平升高、Acod1^-/-小鼠AS病变后Nrf2降低，且IHC观察到其丰度与人类冠状动脉闭塞程度负相关。同时计算了相关scRNA seq数据集Nrf2信号通路的活性并评分，发现在M2样Trem2^hi巨噬细胞中Nrf2活性较高。相较于WT小鼠，Nrf2^-/-小鼠中oxLDL诱导的相关炎症因子表达明显上调、OI对其的逆转治疗作用减弱或消除。因此研究者推断，衣康酸通过激活巨噬细胞中的Nrf2减轻促炎反应，抑制AS进展。

综上，该研究揭示了三羧酸代谢物衣康酸在降低炎症和抑制动脉粥样硬化形成中的重要作用，其通过激活Nrf2信号通路实现，可由衣康酸合成酶Acod1调节。本研究为AS的靶向治疗提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1172/JCI173034