Genes Dev:纤毛G蛋白偶联受体调节胰岛素和胰高血糖素的分泌

2021-10-22 从医路漫漫 MedSci原创

2型糖尿病(T2D)是一种流行疾病,影响着全球4亿多患者。T2D的特征包括血糖水平升高、循环胰岛素不足和胰高血糖素过高。

背景:2型糖尿病(T2D)是一种流行疾病,影响着全球4亿多患者。T2D的特征包括血糖水平升高、循环胰岛素不足和胰高血糖素过高。虽然葡萄糖是胰岛释放胰岛素和胰高血糖素的主要介质,但循环因子包括游离脂肪酸、氨基酸、神经递质和肠促胰岛素等激素也可发挥关键作用。因此,人们对调节胰岛素和胰高血糖素分泌的药物有相当大的兴趣,特别是调节肠促胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的G蛋白偶联受体(GPCRs)的药物。GPCRs在许多方面有助于α和β细胞发挥功能,包括调节胰岛素和胰高血糖素分泌。最近的研究表明,初生纤毛在胰岛的β细胞中发挥关键作用,但该功能的分子性质尚不清楚。

方法:利用功能表达,我们在小鼠和人胰岛α和β细胞中鉴定了多个定位于纤毛的GPCRs,包括FFAR4、PTGER4、ADRB2、KISS1R和P2RY14。

结果:游离脂肪酸受体4 (FFAR4)和前列腺素E受体4 (PTGER4)激动剂刺激纤毛cAMP信号,促进α和β细胞系以及小鼠和人胰岛胰高血糖素和胰岛素分泌。GPCRs运输到初生纤毛需要TULP3,在原代人和小鼠胰岛中,TULP3的下调会改变纤毛FFAR4和PTGER4的定位,并影响调节的胰高血糖素或胰岛素分泌,而不影响纤毛结构。

图1 纤毛型GPCRs激动剂促进GSIS和GSGS。MIN6(A)和α-TC9(B)细胞对葡萄糖的反应呈剂量依赖性。观察血糖升高(2.8~25 mM)或降低(25~1 mM)1h后GSIS(C,D)和GSGS(E,F)的变化,以及激动剂对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。(A-F)将等量的MIN6或α-TC9细胞接种于96孔板(1×10~5个/孔)过夜培养,然后进行分泌物测定。误差条表示平均值±SD.N=3个独立实验。单因素方差分析:(∗)P<0.0 5,(∗∗)P<0.0 1,(∗∗∗)P<0.001。

图2 FFAR4和PTGER4是由小鼠和人胰腺α和β细胞表达的纤毛状GPCR。(A,B)鼠(A)和人(B)胰岛中α,β和δ细胞纤毛。用乙酰化微管蛋白、Ar13b、胰岛素、胰高血糖素和生长抑素抗体在共聚焦荧光显微镜下观察纤毛细胞,并进行定量。(C-J)在小鼠(C,G,E,I)和人(D,H,F,J)胰岛中,内源性FFAR4和PTGER4定位于α和β细胞的初级纤毛。(E,F,I,J)显示GPCRs阳性的小鼠(E,I)和人(F,J)纤毛α,β和δ细胞(标记为Ar113b)的百分比。误差条INA、B、E、F、I、J代表平均值±SD.N=3个独立实验,每个实验评分100-300个细胞。

图3 FFAR4调控的GSIS和GSGS在胰岛中是纤毛依赖性的。GSIS(A,E)和GSGS(C,G)在Tulp3基因敲除(ShTulp3)小鼠(A,C)和人(E,G)假胰岛中与杂乱对照(ShCon)小鼠(A,C)和人(E,G)相比没有变化。(B,D,F,H)Ffar4调控的GSIS(B,F)和GSGS(D,H)在小鼠(B,D)和人(F,H)假性胰岛中具有纤毛依赖性。观察葡萄糖浓度升高(2.8~25 mM)或降低(25~1 mM)1h诱导的GSIS(A,B,E,F)和GSGS(C,D,G,H),以及激动剂对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。误差条Ina-H表示平均值±SD。N=4个独立实验。双尾非配对t检验:(∗)P<0.0 5,(NS)无显著性。

结论:我们的发现提供了指标证据,胰岛α和β细胞调节的激素分泌是由纤毛GPCRs控制的,为糖尿病提供了新的靶点。

原文出处:

Wu CT,  Hilgendorf KI,  Bevacqua RJ, et al.Discovery of ciliary G protein-coupled receptors regulating pancreatic islet insulin and glucagon secretion.Genes Dev 2021 Aug 12

作者:从医路漫漫



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