Nat Commun：西湖大学蔡尚团队发现乳腺癌的发生与乳腺细胞衰老过程密切相关

随着年龄的增长，癌症发病率呈指数级上升，但尚不清楚其潜在机制。

2024年6月17日，西湖大学蔡尚团队在Nature Communications 在线发表题为“Progressive senescence programs induce intrinsic vulnerability to aging-related female breast cancer”的研究论文，该研究用富含乳腺干细胞的细胞群体在单细胞转录水平上建立了一个按时间顺序排列的分子钟，以描绘雌性小鼠的生理衰老动态。该研究发现乳腺衰老过程是异步且渐进的，由早期衰老程序启动，随后是熵晚期衰老程序。

该过程中癌症相关途径增多，癌症发生倾向增加。干细胞因子Bcl11b控制衰老过程的发生，Bcl11b缺失加速乳腺衰老，加快二甲基苯蒽（DMBA）诱导的肿瘤形成。作者确定TPCA-1可以恢复乳腺细胞活力，并显著降低与衰老相关的癌症发病率。该研究建立了进行性乳腺细胞衰老的分子画像，并阐明了弥合乳腺衰老和癌症易感性的转录调控网络，对控制老年人癌症患病率具有潜在意义。

衰老已被公认为是绝大多数癌症发生的最大风险因素。随着全球人类寿命显著延长，癌症发病率和癌症死亡率迅速增加，是全球人类健康面临的主要挑战。虽然分子、细胞和生物体水平的衰老研究已经取得了广泛进展，癌症发生与年龄密切相关，但在很大程度上仍不清楚这种病因表型的潜在生物学机理。因此，了解生理衰老过程如何影响癌症发生引起了广泛关注，也是预防癌症的必要研究方向。

与癌细胞不受控的增殖相反，衰老组织中被激活的衰老过程往往通过p53-p21和p16Ink4a-Rb途径抑制细胞增殖，并伴随着β-半乳糖苷酶、H3K9me3丰度的整体改变，诱导衰老相关分泌表型（SASP）因子活性和免疫生态系统紊乱。总得来说，这些途径会损害干细胞的自我更新能力，诱发慢性炎症、干扰组织稳态，最终导致退行性表型的出现。科学家普遍认为衰老过程中突变的积累促进了细胞向癌细胞的转化，但尚不清楚这种转变影响癌症发生的程度，主要因为缺乏老年人突变率和癌症特征之间的一致性，也与寿命延长和癌症发病率降低相关。

衰老组织也可能分泌过多的SASP因子，促进邻近细胞向癌细胞转变。有趣的是，最近的发现表明胚胎发育、伤口愈合以及癌症药物治疗过程中的衰老都可以触发干性程序，但尚不清楚这种重新编程是否支持生理衰老过程，以及是否加速癌症的发生。了解生理条件下的时序衰老动态和驱动衰老的的因素对于建立衰老和癌症之间的生物学联系至关重要。

不同乳腺细胞动态衰老轨迹的表征（摘自Nature Communications ）

该研究通过在单细胞水平上构建不同年龄（2至29个月）小鼠乳腺干细胞群体的时间顺序转录组图谱来探究衰老与癌症之间的潜在联系。作者在具有患乳腺癌倾向的不同年龄小鼠中鉴定出异质细胞状态，这些小鼠具有不同的衰老程序（早期或晚期）。此外，作者鉴定出一种主转录因子 Bcl11b，其全面抑制早期和晚期衰老程序，并发现 Bcl11b 缺失显著加速衰老并促进肿瘤形成。通过TPCA-1治疗逆转衰老过程可有效降低癌症发病率并延长癌症潜伏期。该研究建立了小鼠乳腺细胞的分子衰老轨迹，并揭示了衰老与癌症之间的内在分子联系，为预防乳腺癌的发生提供了参考信息。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49106-2