Hepatology：自噬降解系统选择性调控与肝细胞癌相关的细胞周期蛋白D1

2018-07-27 MedSci MedSci原创

自噬肝细胞癌细胞周期蛋白D1

本研究表明，自噬降解机制和细胞周期调节因子cyclin D1与肝癌的肿瘤发生有关。

研究背景和目的：降解机制功能障碍导致癌症，包括肝癌。有报道称环蛋白D1在HCC中过表达。之前报道过自噬优先招募并降低致癌的microRNA (miR)-224，以预防HCC。本研究试图阐明，HCC肿瘤发生过程中，cyclin D1是否是自噬选择性调控的另一个致癌因子。

研究方法和结果：起初，在147例肝癌患者的肿瘤中和3个小鼠模型中，发现自噬活性较低与高cyclin D1表达呈反比关系。这些结果与肝癌患者整体生存率较低有关，说明这两种事件在肝癌发展中的重要性。研究发现，自噬活性的增加导致细胞周期蛋白D1泛素化，选择性地招募到特定受体- sequestosome 1（SQSTM1）介导的自噬体(AP)，并伴有溶酶体和降解的融合。利用细胞周期蛋白D1/泛素结合位点(K33-238 R)和磷酸化位点(T286A)突变体、慢病毒介导的自噬沉默(ATG5)、自噬相关7 (ATG7)和SQSTM1敲除细胞，证实了通过SQSTM1，泛素化的细胞周期蛋白D1的自噬选择性降解。功能研究表明，细胞周期蛋白D1的自噬选择性降解在细胞增殖、菌落和肝肿瘤形成中起抑制作用。值得注意的是，药物诱导者(胺碘酮和雷帕霉素)的自噬活性的增加明显抑制了原位肝肿瘤和皮下肿瘤异种移植模型的肿瘤生长。本研究的发现为选择性自噬调控cyclin D1的潜在机制提供了证据。

研究结论：本研究表明，自噬降解机制和细胞周期调节因子cyclin D1与肝癌的肿瘤发生有关。

原始出处：

Wu SY， Lan SH， Wu SR， et al. Hepatocellular carcinoma-related cyclin D1 is selectively regulated by autophagy degradation system. Hepatology， 2018， 68(1)， 141-154.

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作者：MedSci



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