帕金森病：冻结步态与肌-脑串扰 | 研究前沿

论坛导读：冻结步态是帕金森病（Parkinson's disease, PD）常见的、高致残、情境性、治疗上具有挑战性的一种步态障碍，目前尚缺少明确有效的干预手段。近十年来，基于认知-运动双任务的运动训练被越来越多地用于PD患者冻结步态的干预治疗，并取得一定的临床效果。运动训练促进肌肉分泌肌肉因子的肌-脑串扰作用对PD冻结步态认知-运动康复至关重要，不同类型和负荷认知-运动双任务对步态的影响存在差异，但具体训练类型和负荷及作用机制仍需要进一步阐明。本文着重就PD患者冻结步态认知-运动干扰效应中肌-脑串扰机制研究进展进行归纳概括，旨在为PD患者冻结步态临床认知-运动训练干预提供新的理论视角。

2024年9月20日，中华医学系列期刊旗下CSCD-中文双核心期刊《中华行为医学与脑科学杂志》在线发表了安徽中医药大学神经病学研究所神经认知与行为研究室王共强课题组的最新系统综述研究成果“帕金森病冻结步态认知-运动干扰效应中的肌-脑串扰机制”。论文第一作者安徽中医药大学神经病学研究所2023级硕士研究生李佩，通讯作者王共强。王共强课题组长期从事帕金森病、Wilson病等神经变性与运动障碍疾病的临床与研究工作，目前在国内外学术期刊发表论文130余篇，其中Mov Disord Clin Pract、 Front. Neurol、Brain and Behavior等SCI/Medline/CSCD期刊收录论文40余篇，主持或参与省部级等科研课题20余项。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化的迅速增加，与衰老有关的PD患病率在未来30年内预计将翻一番。冻结步态是PD患者常见的一种高度致残、治疗具有挑战性的运动障碍症状 ，给患者健康、预期寿命和生活质量带来损害，也造成巨大的社会照顾和经济负担。目前由于冻结步态的具体机制仍不十分清楚，大多数研究多集中在对已确诊冻结步态患者的对症治疗，通常需要包括认知-运动训练等多模式疗法的组合，其中在治疗选择中的认知-运动康复训练等物理疗法目前被认为是至关重要的，但最适合治疗冻结步态的认知-运动干预类型和持续时间仍存在疑问。可见，探讨PD冻结步态发生机制及有效的干预手段是一项亟待解决的临床课题。

近年来，越来越多的研究表明运动可以通过肌-脑串扰机制发挥脑保健功能，即运动中骨骼肌通过分泌肌动蛋白因子透过血脑屏障，促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的产生，从而增强神经发生、记忆和学习。本文对已发表的关于冻结步态认知-运动训练及相关肌-脑串扰机制研究进展的文献进行系统综述，以期为PD冻结步态患者认知-运动训练精准处方的制定提供可参考的依据。

PD冻结步态是一种间歇发作性的步态模式，其特征表现是在行走时开始或转向时无法行走，尤其是在感知周围环境狭窄的情况下。冻结步态发作时的特征是膝盖颤抖、步伐缓慢或完全运动不能，通常持续1~2 s，但也可能持续更长时间，大大增加跌倒的风险和对行走的恐惧，严重降低患者的生活质量。荟萃分析显示冻结步态在PD中患病率为50.6%，且随着疾病持续时间和严重程度而逐渐增加，PD患者病程 ≥ 5年冻结步态的发生率为53.3%，≥ 10年的发生率高达70.8%。冻结步态发作具有明显的间歇性和不可预测性符合具身认知的情境性特征，常见的触发因素包括情绪紧张、环境挑战、行走时执行认知任务、视觉输入减少。可见，冻结步态是一种复杂的病理现象，其病理生理学的机制尚未完全阐明。

目前认为冻结步态可能涉及背部运动环路的局部神经功能障碍及整个代偿网络的失调，皮质和小脑向基底神经节、脑干运动区的投射功能异常也会加剧冻结步态症状发作。伴随着PD病情进展，外部感觉输入和认知控制开始维持步态控制，步态控制中的干扰风险变得更高，进而引发冻结步态的频繁发作。由于冻结步态具体触发因素因人而异，有效的干预可能需要在个体层面上识别和定位这些特征的异质性。

研究显示认知障碍是PD患者常见的非运动症状之一，高达50%的早期患者在5年内发展为认知衰退，大多数患者最终会进展为轻度认知障碍或PD痴呆等不同程度的认知障碍。冻结步态的情境性、异质性特征可能是PD患者认知功能下降引发认知-运动干扰效应的体现，冻结步态严重程度目前被认为是PD认知障碍的一个预测因素。认知-运动双任务训练可有效改善脑卒中、PD、多发性硬化患者的步态速度、动态运动、平衡和认知能力。研究显示认知-运动双任务训练可以改善PD患者的运动症状、单任务步态速度、单任务陡坡长度、平衡能力和步态冻结的客观体验。

认知-运动干扰是指当同时执行认知和运动任务时发生的双重任务干扰会导致一个或两个任务的性能相对于执行单个任务时的性能下降，而不同类型和负荷的认知-运动双任务对行走步态的影响存在交互效应。执行功能是规划和调节日常生活行为的认知加工过程，同时执行认知-运动双任务行走需要相同的认知资源，在执行过程中因需要更多的认知资源而产生认知-运动干扰，容易导致认知控制疲劳而增加跌倒的风险，尤其是老年人和神经系统疾病患者。双任务条件下的步态控制反映注意力控制策略和认知灵活性，认知-运动干扰受任务难度、任务优先级与自身因素影响，需要通过双任务效应量化以客观反映双任务的有效性。

困难运动双任务行走时踝关节周围肌肉的神经肌肉控制和动态稳定性强于简单运动双任务行走。临床经常观察到PD患者通过感知觉的认知调整方式以终止冻结步态发作的情境，比如有冻结步态患者在步伐前设置障碍物或利用套在鞋子上的绳索提拉下肢的方法来克服冻结步态的实例，其机制可能是通过感知觉等认知刺激下肢肌肉进而增强大脑的认知执行控制功能，以减少PD患者冻结步态因存在认知缺陷引发的认知-运动干扰效应。

根据神经重叠的原理，认知-运动双任务中分散注意力和目标抑制过程等可以改善平衡和步态。在认知功能中注意力对于PD患者的步态控制至关重要，在执行认知-运动双任务时背外侧前额叶皮层区域存在特定的竞争，更高的运动成本表明与注意力和执行功能相关的步态控制的认知下降和补偿性认知策略。但研究显示不同认知任务对中枢神经系统疾病患者双任务步行的步态表现有不同影响, 双任务干扰程度与特定任务类型有关。认知-运动双任务范式在探测PD、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性疾病的特定大脑区域、神经环路和功能等方面显示出良好潜力，但应仔细考虑任务选择和效果测量。

研究表明，年老化会增加认知-运动干扰效应，在工作记忆、语言和解决问题的任务中认知-运动干扰效应最高。目前研究所采用的认知任务、不同运动类型、不同运动强度、认知储备的个体差异导致运动训练对脑功能影响产生了不同的结果。认知-运动双任务行走不仅是PD等神经退行性疾病早期识别的特征，且通过认知-运动双任务行走训练可有效改善这类疾病患者的康复效果。因此，亟需通过临床研究识别PD冻结步态在不同类型的认知-运动干预中受益差异性及探索个体化最佳强度和方法，确定运动干预措施是否能够协同互动及运动训练对步态和认知能力的单独影响。

研究人员首先在探索肌肉收缩与体液变化之间的联系时发现从骨骼肌收缩中释放出来的“运动因子”肌动蛋白介导了其他器官如肝脏和脂肪组织的代谢变化。近年来，越来越多的研究表明，PD、AD等脑部疾病常与年龄相关骨骼肌疾病如肌肉减少症等并存，且运动能显著影响老年人的一些慢性疾病，特别是预防和治疗肌-脑关联疾病。同时，运动在肌-脑关联疾病中的双重作用归因于“运动因子”肌动蛋白在骨骼肌和大脑之间起中介调节作用，据此研究者引入了肌-脑串扰的概念。随着相关研究不断增加，肌动蛋白调节肌-脑串扰在肌肉减少症、AD、PD等疾病中的作用被进一步证实，特别是骨骼肌中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PGC-1α）-纤连蛋白ⅲ型含结构域5（ fibronectin type iii domain containing5, FNDC5）-BDNF信号通路在赋予运动有益效果方面起着关键作用。

年老化改变了骨骼肌的稳态，损害了骨骼肌细胞再生和分化之间的平衡以及蛋白质合成和降解的速度，与II型纤维中骨骼肌干细胞的减少有关。伴随着年老化的骨骼肌和脑相关功能显著下降，肌肉减少症与PD、AD等疾病常相互关联，加以伴发认知功能障碍会减少身体活动导致肌肉功能的进一步下降。虽然目前肌-脑串扰机制的具体机制尚未完全阐明，但肌-脑串扰机制的研究将为预防肌肉减少症、神经退行性疾病等肌脑相关疾病提供新的见解和治疗方法。

骨骼肌可以作为一个活跃的内分泌器官，通过分泌各种细胞因子和肌动蛋白充当骨骼肌和大脑之间沟通的信使，调节着包括大脑在内的远隔器官和组织功能。肌动蛋白相关肌肉因子对PD的神经发生、认知功能有着积极影响，支持肌-脑串扰的存在。动物实验研究表明肌动蛋白可以通过多种调节机制对PD等神经退行性疾病产生有益的影响，包括细胞存活、神经发生、神经炎性反应、蛋白沉积、氧化应激和蛋白质修饰。越来越多的证据表明运动训练可以通过PGC-1α-FNDC5-BDNF信号通路增加编码PGC1α依赖性肌动蛋白FNDC5的神经元基因表达，有助于增加脑内BDNF水平。肌动蛋白组织蛋白酶B通过血脑屏障增强BDNF的产生，从而增强神经发生、记忆和学习。鸢尾素作为一种运动诱导的肌动蛋白，是其前体膜FNDC5在运动中裂解和修饰的产物可以穿透血脑屏障，并显示对大脑的影响，表明FNDC5/鸢尾素介导了身体运动对大脑功能的积极影响。

最近的证据表明，鸢尾素作为一种“模拟运动”的干预措施，在治疗PD方面具有很好的前景。鸢尾素预防散发性帕PD小鼠模型中病理性α-突触核蛋白诱导的神经变性，外源性鸢尾素给药减少PD脑内α-突触核蛋白病理和多巴胺能神经元的损失，同时改善了临床前模型的运动结果，但其神经保护作用尚需要进一步的临床前和临床研究。鸢尾素在运动训练中可通过BDNF信号促进神经可塑性和认知功能，能通过运动与肠道微生物生态系统、神经可塑性、抗炎信号通路和神经发生的相互作用，介导身体活动对AD病理生理学某些方面的积极影响。针对运动诱导肌动蛋白的肌-脑串扰研究有望为目前尚无有效治疗方法的神经退行性疾病及冻结步态提供一种新的治疗策略。

步态是一个复杂的过程，涉及伴随的平衡和运动过程，步态运动网络涉及脊柱中央模式发生器、中脑和小脑运动区、丘脑底核运动区以及多个皮层区域（包括额顶叶、辅助运动区和运动区）。认知控制对有效的步态至关重要，研究表明PD患者冻结步态与脑皮质功能障碍引发的执行功能受损和注意力分散均有关，并在同时执行认知-运动干扰双重任务时变得最明显。目前尚缺乏有效的药物或手术治疗来解决冻结步态运动和认知症状的全部问题。新近的研究发现，机器人服装、振动袜、激光束等触觉、视觉提示可以帮助PD患者冻结步态调节其踝关节肌肉的激活，特别是使站立时腓肠肌外侧头的激活分布正常化，这进一步证实认知-运动干扰效应及皮层相位-振幅耦合是冻结步态发生和治疗的关键。

运动锻炼被大脑感知的事实表明，肌肉诱导的外周因素使得肌肉和大脑功能之间通过肌-脑串扰能够直接对话，运动可以促进骨骼肌中肌动蛋白的分泌，对肌脑两者的功能都表现出有益的影响。运动时肌肉分泌的细胞因子介导了肌-脑串扰及神经保护以响应运动和相关过程，肌肉协调性的差异可能反映运动的神经控制差异。一项通过肌电刺激股四头肌方法作为增强认知功能的潜在替代的研究表明，肌电刺激有助于增强人的大脑认知执行功能，并减少焦虑，在实验大鼠脑内（主要在海马体）会出现BDNF水平升高。可见，冻结步态的认知-运动干扰效应的发生存在神经肌肉病理学基础，从肌-脑串扰中肌肉协调的角度尝试确定认知-运动干扰发生原因及机制，这将为PD患者冻结步态治疗和预防提供新的见解。

证据表明体育活动对大脑健康和认知功能有许多有益的影响，尤其是中等强度的有氧运动与改善认知、神经元功能和大脑结构有关。目前运动锻炼降低患PD等神经退行性疾病的风险被认为是由肌动蛋白介导的肌-脑串扰作用的结果。PD患者可以不同的方式受益于各种形式的运动锻炼，在PD补充替代治疗循证临床实践指南中给予B级推荐。不同运动的类型、持续时间、强度和频率可能会影响肌动蛋白在肌-脑串扰中的表达，比如舞蹈具有改善PD患者步态平衡、整体认知和认知双重任务的潜力，但对冻结步态的影响较小。由于PD冻结步态患者特有的运动和非运动损伤促使患者采取久坐的生活方式，加之对跌倒的恐惧导致运动的减少，特别是对于中晚期PD患者。运动锻炼从微观到宏观层面可能存在着的不同机制影响大脑认知功能，可见运动对大脑认知功能影响的途径是广泛而复杂的。

越来越多的证据表明运动负责神经系统双重可塑性，具有认知-运动多模式训练特色的中医传统健身运动五禽戏、八段锦等已经被国内外广泛应用于许多疾病的预防和治疗。随机双盲研究发现五禽戏是改善PD患者单任务和双任务步态的有效方法，五禽戏与单独拉伸运动相比，对改善患者的灵活性、平衡性和生活质量具有更好的效果。八段锦、气功训练有利于提高PD患者冻结步态专注于基础支撑和姿势稳定的能力及增强核心肌肉对负重关节的压力和增加躯干和下肢关节的本体感觉输入。

随着现代科学技术发展，使用虚拟现实技术模拟冻结步态触发的真实环境通过视觉反馈进行步态和平衡训练，研究发现比传统的运动康复方法有着更明显改善效果。虽然运动的有益效果众所周知，但过度运动可能会损害线粒体功能并降低人体葡萄糖耐量，过度运动引起的过度氧化应激会损害认知功能。可见，选择和适应个体化的运动训练模式，通过运动促进肌肉分泌活动以发挥对大脑的保护和康复作用至关重要，但需要进一步梳理和探索通过运动训练调节肌动蛋白对冻结步态影响的关键机制，特别是关注运动类型、强度和持续时间对肌动蛋白表达水平的影响。

目前研究表明冻结步态归因于PD患者的认知功能障碍引发的认知-运动干扰效应，中等强度的有氧运动和认知-运动多模式任务训练方法可以通过肌-脑串扰机制直接或间接对大脑健康产生有益的影响，在恢复和保持PD患者的认知功能及步态控制方面发挥着重要作用。未来研究还需要重点关注以下几个方面：

（1）尽管在过去十年中，认知-运动双任务方法越来越多地被应用于PD患者的评估和康复治疗，专注于冻结步态的认知-运动双任务干扰研究数量有所增加。但目前研究的局限性在于观察到的PD患者认知-运动双任务相关的步态变化是否与干预方法变化的系统相关性仍不清楚，通过训练提高冻结步态认知-运动双任务能力的程度尚需进一步阐明。

（2）目前只有少量文献研究关于肌动蛋白对PD的影响，而针对冻结步态相关的肌-脑串扰机制研究还处于起步阶段。

（3）随着PD冻结步态的认知-运动双任务干预及肌-脑串扰机制的研究文献数量增加，下一步需要遵循PICOS原则，根据研究对象、干预措施、结局指标等进行Meta系统分析以更准确确定不同类型的认知-运动干预训练中受益差异性及探索个体化运动最佳强度和方法。

综上所述，充分探索PD冻结步态认知-运动干扰效应中的肌-脑串扰机制将有助于患者精准认知-运动训练个体化处方的制定，将对冻结步态临床诊疗和干预具有重要指导意义。

原文索引：

李佩,张霈竹,王共强,等. 帕金森病冻结步态认知-运动干扰效应中的肌-脑串扰机制[J]. 中华行为医学与脑科学杂志,2024,33(09)：813-818.DOI:10.3760/cma.j.cn371468-20240317-00115.