Front Endocrinol：类风湿性关节炎与甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进之间的因果关系

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是持续的关节疼痛和关节软骨和骨的退化。此外，它还会对各种关节外系统造成不同程度的伤害。在一般人群中，类风湿性关节炎的患病率在0.5%至1%之间，女性的发病率高于男性。类风湿性关节炎会导致功能障碍、工作能力下降和生活质量下降，给个人和社会带来沉重负担。此外，类风湿性关节炎的死亡率明显高于一般人群，约40%的类风湿性关节炎患者死于心血管疾病。包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退，是一种常见的内分泌疾病，主要通过促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)等生化指标诊断。甲状腺功能亢进的患病率为0.2% - 1.3%，而甲状腺功能减退的患病率为0.2% - 5.3%。甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退可影响多种身体系统，包括皮肤、肌肉、骨骼、心血管、神经、消化、内分泌和循环系统。虽然大多数研究表明类风湿性关节炎与甲状腺功能障碍之间存在联系，但一项研究发现，类风湿性关节炎患者与非类风湿性关节炎患者之间甲状腺功能减退的发病率和患病率没有显著差异。因此，RA与甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进之间的潜在因果关系需要进一步研究。

我们对甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进与类风湿性关节炎之间关系的大多数见解来自观察性研究，这些研究容易受到反向因果关系、选择性偏倚和混杂变量的影响。因此，采用创新方法的进一步研究是必要的。孟德尔随机化(MR)就是这样一种技术，它利用遗传变异作为工具变量来评估暴露与特定结果之间的因果关系。

方法:采用双向双样本单变量分析，探讨甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进与RA的潜在因果关系。此外，我们进行了多变量分析，以解释身体质量指数(BMI)、吸烟量和饮酒频率的影响。

图1  孟德尔随机化(MR)框架的有向无环图，研究暴露与结果之间的因果关系。“x”表示遗传变异与混杂因素无关，或者不能直接参与结果，而是通过暴露途径。“√”表示基因变异与暴露高度相关。单核苷酸多态性。

表1 RA对甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进风险的MR结果，以及甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进对RA风险的MR结果。

图2 (A)双向双样本单变量孟德尔随机化分析RA与甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进与RA关系的森林图。(B)双向双样本多变量孟德尔随机化分析RA与甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进与RA关系的森林图。

结果:单变量分析显示，RA对甲状腺功能减退(优势比[OR]=1.07, 95%可信区间[CI]=1.01 ~ 1.14, P=0.02)和甲状腺功能亢(OR=1.32, 95% CI=1.15 ~ 1.52, P<0.001)有致病作用。当甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进被视为暴露变量时，我们只观察到甲状腺功能减退(OR=1.21, 95% CI= 1.05-1.40, P=0.01)与RA之间存在因果关系，而甲状腺功能亢进(OR=0.91, 95% CI= 0.83-1.01, P=0.07)与RA之间没有这种联系。在多变量MR分析中，在单独和联合调整每日吸烟量、饮酒频率和BMI的影响后，RA对甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退对RA的因果影响仍然很明显。然而，没有证据表明甲状腺功能亢进与RA的风险有因果关系(P >0.05)。

结论:单因素和多因素MR分析证实了RA与甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进之间的因果关系。当将甲状腺功能减退作为暴露变量时，证实了与类风湿性关节炎的因果关系，而甲状腺功能亢进与类风湿性关节炎之间没有这种关系。

原始出处： 

Lai R,  Deng X,  Lv X,Causal relationship between rheumatoid arthritis and hypothyroidism or hyperthyroidism: a bidirectional two-sample univariable and multivariable Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14