NEJM Evid：锻炼对慢性肾病血液透析患者的身体机能影响（DiaTT研究）

血液透析是终末期肾衰竭患者的主要治疗选择，据估计，美国每年有约558,060名患者定期接受透析治疗。这些患者的健康经济负担非常沉重，美国每位患者的透析费用约为40,000美元。大多数肾衰竭患者还伴有多种并发症，包括糖尿病和心血管疾病，这些并发症与患者的发病率和死亡率增加有关。此外，接受血液透析的肾衰竭患者会出现严重的身体失能，加上易老弱的高发生率，导致恶性循环，进一步降低生活质量。

在监督和结构化的环境下进行运动训练能够利用常规血液透析过程中的时间来减缓身体功能的下降。虽然之前的研究结果令人鼓舞，但在血液透析期间进行运动的先前试验由于样本量小和短期训练计划的限制而受到限制。因此，长期透析期间运动训练是否安全、可行，并且是否能够在不同肾病病因、广泛年龄范围和多种并发症的患者中产生临床相关改善仍不清楚。

我们进行了DiaTT（透析训练疗法）试验，这是一项多中心、整群随机对照试验，持续12个月的透析期间运动训练包括耐力和抗阻力训练。该研究评估了身体功能、生活质量、透析期间的安全性、住院率和死亡率。我们假设运动干预将改善12个月后的60秒起坐-站立测试（STS60）以及其他运动表现指标，与常规护理相比。

方法

在按照预先确定的纳入标准进行筛选后，从一个非营利性肾脏护理提供者（Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V.；德国Neu-Isenburg的透析和肾脏移植受托人委员会）中选择了24个透析中心。随后，对这些中心接受透析治疗的所有患者进行了符合条件的评估。符合条件的标准包括年龄≥18岁，进行足够时间的透析治疗（>4周），没有计划进行腹膜透析或活体肾移植，或根据患者的透析医生评估，没有进行锻炼的绝对禁忌症。完整的符合条件标准详见临床试验方案（附录1，见补充附录）。所有患者均提供了书面知情同意。透析中心按照2个为一组的集群随机块将其分配至运动干预组或常规护理组（1：1）。随后的3个月内，在干预中心安装了运动设备，并在所有中心雇佣和培训了相关人员。

两组均继续接受常规透析护理。运动干预组每周接受三次透析期间运动，包括监督的持久力和抗阻力运动，从透析开始的前2个小时开始，持续60分钟（每种运动方式30分钟）。持久力运动在半卧位的透析椅或床上使用床式自行车人体工程学器械进行（MOTOmed letto2, Reck-Technik GmbH & Co KG Medizintechnik, Betzenweiler, 德国）（图S2）。根据个体情况，器械会进行个性化的编程以维持目标心率并相应调整阻力。对于虚弱的患者或肢体截肢的患者，可以进行辅助器械支持下的运动。抗阻力运动根据患者的残疾情况进行个性化进行，使用弹性带、运动球和哑铃在床上（仰卧位）进行，使用非透析手臂进行（共八种运动，每种运动两组，每组1分钟，强度为Borg知觉运动量评定量表进行评定），并在教练的指导和监督下进行。所有运动的强度逐渐增加，每3个月进行评估并相应调整。运动治疗师（专业背景为运动科学、物理疗法或类似）接受了DiaTT训练计划的周末入门课程。他们在整个研究期间还可以获得有经验的训练师的反馈和指导。在运动过程中进行了健康素养咨询，重点介绍运动的一般好处，并提供特定透析期间运动的指导。

由于SARS-CoV-2大流行期间的隔离规定，研究人员暂时被禁止进入透析中心。在此期间，为了保持运动效果，提供了一个可在家中进行的替代性运动计划。训练师通过视频、宣传册和电话咨询提供鼓励，并定期每周收集有关运动遵从性的信息，直到透析期间的运动训练能够继续为止。

研究主要终点是STS60在基线和12个月之间的变化。次要终点包括：基线和3、6、9个月之间的STS60变化；以及基线和3、6、9、12个月之间的TUG测试、6分钟步行测试（6MWT）和握力测试的变化。这些评估是在治疗前的长（72小时）间隔期在透析单位内进行的。使用36项简明健康调查表（SF-36问卷）进行的生活质量评估在相同季度间隔进行。其他次要结果包括每年住院次数、住院天数、三点主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致命性中风或非致命性心肌梗死的组合）和总体生存率。

这项多中心、整群随机对照试验评估了血液透析期间的联合耐力和阻力运动训练与慢性肾衰竭的常规护理。 它评估了身体机能、生活质量、住院情况和总体生存率。 主要结果是 60 秒坐站测试 (STS60) 在基线和 12 个月之间的变化。

结果

研究人员在21个透析单位当招募了至少1100名患者后停止随机分组。在这些透析单位中，共有2118名正在接受血液透析的患者。其中，1211名（57.2％）同意参与研究并符合纳入标准。10个透析单位（578名患者）被随机分配到干预组，11个单位（633名患者）被分配到常规护理组。在所有中心进行为期3个月的安装期间，以便聘请本地培训师和安装运动设备，有193名患者死亡或退出。常规护理组有505名患者，干预组有513名患者，其中分别有34名和67名患者因无后续检查而被排除在完整分析集之外。在剩下的患者中，常规护理组有100名患者退出了同意参与、转院、缺乏遵从性、出现医疗事件、进行肾移植或死亡。总体而言，在12个月时，常规护理组有78.8％（471/471）的患者和干预组有72.0％（446/446）的患者仍然参与研究并保持在完整分析集中（干预组446名患者和常规护理组471名患者）。

研究开始时的临床和生理数据如表1所示。平均年龄为65.9±14.4岁，其中38.9％为女性。舒张压值（常规护理组为134.3±16.3 mmHg，干预组为133.9±17.1 mmHg）和体重指数（常规护理组为28.0±6.3 kg/m2，干预组为27.1±5.6 kg/m2）在两组之间相似。肾衰竭原因和合并症分布在两组之间也相似。在所有患者中，有4.5％进行了下肢截肢，13.7％在家接受长期护理，3.7％住在专科护理设施，11.1％无法使用公共交通或出租车，需要救护车送往透析中心。大多数患者正在服用多种药物。

通过将同一健康保险公司中不参与DiaTT试验的其他患者（完整分析集中的917名患者与未参与DiaTT试验的18337名透析患者）根据基线数据进行比较，评估了DiaTT研究队列的代表性，包括年龄、性别、护理级别和三种主要合并症（糖尿病、慢性缺血性心脏病和慢性心力衰竭）。这些数据（附录2，表S4）显示了一致性，表示一般透析队列与DiaTT队列之间存在合理的一致性。唯一的差异在于糖尿病的并发症，DiaTT队列中的糖尿病患病率比一般透析队列低12.5％，缺血性心脏病低5.7％。其他所有参数，包括护理级别分类，两组之间非常相似。

在进行临床事件或其他原因终止试验时，常规护理组有78.8％（371/471）的患者和干预组有72.0％（321/446）的患者仍然参与研究。对于主要终点，常规护理组有39（8.3％）名患者和干预组有32（7.2％）名患者由于平衡困难、医疗或骨科原因等无法进行STS60测试。总体而言，由于在检查团队到场的两天内不在透析单位（例如度假、约会或其他无法说明的原因）而无法进行12个月主要终点STS60测试的患者分别为常规护理组的9.8％和干预组的6.3％。

在干预组中，患者参加了平均44.5±22.7次透析期间运动训练。这相当于透析中心提供的运动训练场次的88.1％。由于新型冠状病毒疫情，这种透析期间的训练在每个中心和州的卫生规定下中断了17.4±7.6周（范围为11-32周）。为了弥补这种中断，开发并实施了每天在家进行的训练。患者在封锁期间进行了平均5.6±6.1周（范围为0-25周）的家庭训练，总计进行了19.7±24.1次锻炼。在2020年初的第一次封锁之前，我们预料到可能需要终止研究，因此在可能错过下一次预定访问的那些中心进行了临时研究访问。没有中心错过了第一次访问。一个常规护理中心错过了第五次访问（第一次访问时有30名患者，第四次访问时剩余18名患者）。对于第2、3和4次访问，未能按计划进行的中心数量如下：干预中心第2次访问（1个中心），第3次访问（1个中心），第4次访问（3个中心）；常规护理中心第2次访问（3个中心），第3次访问（2个中心），第4次访问（4个中心）。除非他们已经死亡，否则这些中心的所有患者的数据都被视为缺失，对于主要分析，插入值0表示。中期访问的结果在主要分析和敏感性分析中均使用。

在干预组中，STS60测试中的重复次数在12个月内显著提高，从16.2±7.6次增加到19.2±9.1次，而常规护理组则从16.2±7.1次下降到14.7±7.9次。经校正的12个月组间差异为3.85次重复（95％CI，2.22至5.48；P<0.0001）。当将死亡患者视为“缺失”而不是插入值0时，经校正的组间差异为4.48（95％CI，2.98至5.98；P<0.0001）。

在次要的身体表现终点中，包括TUG（-1.1秒；95％CI，-1.9至-0.3）和6MWT（37.5m；95％CI，14.7至60.4），与常规护理相比存在差异。握力测试在12个月内两组之间无差异。

通过使用SF-36评估的生活质量（表S1）在物理健康成分摘要评分方面存在差异（12个月时的平均差异[对照减去训练]为-1.86；95％CI，-3.72至-0.0）。两组之间的差异是从基线到12个月的变化计算的。精神健康成分摘要评分未见差异。在12个月后，活力子量表的变化存在差异（-6.01；95％CI，-9.39至-2.63），其他所有子量表保持不变。

在12个月的估计总体生存率中，干预组为90％（95％CI，87至93），常规护理组为92％（95％CI，89至94）。估计的无插管生存率（包括移植）在干预组中为87％（95％CI，83至90），在常规护理组中为90％（95％CI，87至93）。所有患者的生存状态和移植状态数据在表S5和图S1中显示。

在血液透析期间运动训练的安全性良好。在干预组中，仅有2例与运动训练有关的不良事件。一位患者在训练期间发生过度体力活动（高强度），导致腿部酸痛，无需治疗。另一位患者在跑步机上跌倒，导致轻微扭伤，无需治疗。没有报道与运动训练有关的死亡或器质性损伤。