Cell子刊：李汉杰/陈昶/王光锁/陈云揭示了独立依赖的三级淋巴结构的抗肿瘤作用

在人肺腺癌(LUAD)发展的起始和侵袭阶段的免疫应答在很大程度上是未知的。

2024年3月7日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰、同济大学陈昶、深圳市人民医院王光锁、南京医科大学陈云共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“An immune cell map of human lung adenocarcinoma development reveals an anti-tumoral role of the Tfh-dependent tertiary lymphoid structure”的研究论文，该研究生成了人肺腺癌发展的免疫细胞图谱，并揭示了独立依赖的三级淋巴结构的抗肿瘤作用。

该研究发现T滤泡辅助细胞(Tfh)样细胞、生发中心B细胞和功能失调的CD8⁺ T细胞在肿瘤起始/侵袭期间增加，并在肿瘤内形成三级淋巴结构(TLS)。这个TLS开始于CD4⁺ T细胞的聚集和表达CXCL13的Tfh样细胞的产生，接着是B细胞的积累，然后形成CD4⁺ T和B细胞的聚集。TLS及其相关细胞与更好的患者生存率相关。在小鼠模型中，通过Tfh或B细胞耗尽抑制TLS的形成可促进肿瘤生长。Tfh依赖性TLS的抗肿瘤作用是通过白细胞介素-21 (IL-21)-IL-21受体信号传导介导的。该研究证实了Tfh依赖性TLS在LUAD发展中的抗肿瘤作用。

肿瘤的发生是一个多步骤的过程，包括起始、侵袭、进展和转移。在此过程中，恶性细胞与免疫微环境相互作用，形成一个高度复杂和动态的抗肿瘤和促肿瘤免疫反应网络。单细胞基因组学广泛探索了不同癌症类型的人类肿瘤免疫微环境，并确定了在基线水平和免疫治疗期间调节肿瘤发展的各种免疫细胞类型。然而，免疫微环境的组成及其在癌前、侵袭前和早期癌病变及其转变过程中的功能作用尚不清楚。

肺腺癌(LUAD)是最常见和最致命的肺癌类型。早期LUAD及其前体包括非典型腺瘤性增生(AAH)、侵袭性原位腺癌(AIS)、微侵袭性腺癌(MIA)以及最终的侵袭性腺癌(IAC)。AAH和AIS属于癌前病变，MIA为侵袭前期，IAC为侵袭期先前对早期LUAD的研究主要集中在免疫景观，而LUAD在人体内发生和侵袭时的免疫反应尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

在肿瘤发生过程中，转化细胞在肿瘤发生过程中首先受到天然免疫细胞如NK细胞和巨噬细胞的监视，然后CD8⁺ T细胞被激活，成为主要的杀伤肿瘤效应细胞。其他免疫细胞在癌症发生和发展中的作用相对来说知之甚少。新兴研究揭示了CD4⁺ T滤泡辅助细胞(Tfh)、B细胞及其相互作用(三级淋巴结构[TLS])与肿瘤微环境(TME)临床结果的关联。在许多癌症类型中，肿瘤内TLSs的密度和成熟与良好的预后或免疫治疗反应相关。

然而，表达CXCL13的Tfh细胞的功能重要性及其与B细胞相互作用的重要性仍不确定。TLS及其相关细胞是否影响早期LUAD的预后及其影响临床结果的机制尚不清楚。此外，肿瘤发展过程中TLS形成的细胞和分子级联事件仍不清楚。该研究发现Tfh样、GC B和功能失调的CD8⁺ T细胞在肿瘤起始/侵袭过程中增加，并形成依赖Tfh细胞的TLS。Tfh依赖性TLS的抗肿瘤作用可能是通过IL-21-IL-21R信号传导介导的。这一发现为旨在增强TLS形成和功能的治疗策略开辟了道路，这可能会改善LUAD患者的临床结果。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101448