ESC指南：孕产妇抗凝治疗规范

　　哪些孕产妇需要抗凝治疗？原则如何？

　　抗凝治疗并非一概而论 普通孕产妇无需常规接受抗凝治疗，但当合并房颤、心室功能受损、肺动脉高压、紫绀型心脏病、单心室串联循环、静脉血栓和肺栓塞时，则具备抗凝治疗的适应证。孕产妇在接受抗凝治疗过程中须注意维生素K（VitK）拮抗剂等口服抗凝药对胎儿的毒性作用，并应根据血容量和肾功能情况及时调整药物剂量。

　　合并房颤、心室功能受损、肺动脉高压的孕产妇 根据妊娠周期指导抗凝治疗，推荐妊娠第1周期或妊娠36周以上使用低分子量肝素，妊娠第2、3周期口服抗凝药，同时监测凝血指标。

　　合并先天性心脏病的孕产妇 对于存在紫绀型心脏病但不合并肺动脉高压，且凝血功能正常者，推荐使用低分子量肝素来预防血栓（Ⅱa类推荐）；对于存在紫绀型心脏病合并肺动脉高压（艾森曼格综合征）者，应根据个体情况（如出血风险）而定；对于存在单心室串联循环、血栓风险高者，推荐予以抗凝治疗。

　　如何防治孕产妇静脉血栓和肺栓塞？

　　风险评估与危险分层防治孕产妇发生静脉血栓的首要步骤是进行静脉血栓栓塞风险评估。推荐所有孕妇或有怀孕意愿的妇女接受静脉血栓栓塞风险评估，并根据危险因素进行危险分层。

　　三大类危险因素 英国皇家妇产科学院提出的妊娠相关静脉血栓危险因素包括已存在因素、产科因素和瞬时因素。①已存在因素包括：既往反复发生的静脉血栓栓塞、既往不明原因或雌二醇相关的静脉血栓栓塞、静脉血栓栓塞家族史、易患血栓栓塞体质、合并疾病（如心脏或肺部疾病、系统性红斑狼疮、癌症、炎症疾病、肾病综合征、镰刀形红细胞病、静脉用药）、高龄产妇（大于35岁）、肥胖（体质指数大于30 kg/m2）、产次≥3次、吸烟、静脉曲张。②产科因素包括：先兆子痫，脱水、剧吐、卵巢过度刺激综合征，多胎妊娠或辅助生殖治疗，急诊或择期剖宫术，中位产钳术伴有旋转的单胎分娩，滞产（大于24小时）和围产期出血（＞1升 或输血）。③瞬时因素包括：全身性感染、孕期或产后6周内接受外科手术以及无法活动等。

　　高危孕产妇的界定 妊娠相关静脉血栓高危孕产妇包括反复发生静脉血栓栓塞（大于1次）、不明原因或雌二醇相关的静脉血栓栓塞，以及单次静脉血栓栓塞伴有血栓形成倾向体质或血栓栓塞家族史。

　　高、中、低危孕产妇的处理 推荐高危孕产妇在产前和产后6周使用低分子量肝素和弹力袜来预防静脉血栓栓塞。对于不存在高危因素但同时存在≥3个危险因素，或入院时已存在≥2个危险因素的妊娠相关静脉血栓栓塞中危孕产妇，推荐其在产前及产后7天以上使用低分子量肝素和弹力袜来预防静脉血栓栓塞。对于低危孕产妇，推荐其早期下地，并避免脱水状态。

　　肺栓塞孕产妇的逐级诊断 对于疑诊肺栓塞的孕产妇，首先推荐进行D-二聚体筛查，然后接受加压静脉超声成像技术检查，对无法确定是否罹患肺栓塞患者再进行髂静脉MRI扫描，仍然无法确诊者再行肺动脉CT检查。

　　静脉血栓栓塞的标准抗凝治疗 根据体重调整剂量，并监测抗Ⅹa因子水平的低分子量肝素治疗。对于大面积栓塞合并肾功能衰竭的患者，推荐静脉使用普通肝素；对于合并低血压或休克的大面积栓塞患者，推荐溶栓治疗，但不推荐使用新药（如磺达肝素、利伐沙班）。

　　妊娠及产褥期妇女血栓事件发生风险明显升高，这可能与凝血因子和纤维蛋白原浓度增加、血小板黏附功能亢进及静脉回流受阻等有关。研究显示，孕妇静脉血栓发生率为0.05%~0.2%，静脉血栓事件可显著升高妊娠相关病死率，如肺栓塞已成为英国孕产妇第二大死因（1.56/10万）。

　　欧洲心脏病学会（ESC）2011年会发布了《妊娠期心血管疾病诊疗指南》，指南制定者之一皮珀（Pieper）教授在专场会议中对孕产妇合理抗凝治疗作精要介绍。

　　合并房颤的孕产妇如何进行抗凝治疗？

　　栓塞高危患者需抗凝治疗 孕产妇合并房颤的血栓栓塞风险取决于栓塞危险因素。无器质性心脏病或栓塞危险因素的孕产妇属于血栓栓塞低危患者，无需接受抗凝或抗血小板治疗，但缺乏循证医学证据。对于栓塞高危患者（CHADS2积分或CHA2DS2VASC积分进行危险分层），推荐进行预防性抗凝治疗。

　　抗凝药物的选择 建议根据妊娠周期选择抗凝药物：在妊娠第2周期到预产前1个月，推荐使用VitK拮抗剂；在妊娠第1周期和妊娠最后1个月，推荐皮下注射低分子量肝素（根据体重调整剂量），不推荐服用新型口服抗凝药（如达比加群酯），因大剂量服用此类药物可能对胎儿产生毒性作用。对于有高危栓塞风险的房颤患者，单独或双联抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）均不及华法林有效。

　　孕产妇抗凝治疗有何争议？如何合理应用VitK拮抗剂？

　　胎儿毒性与抗凝疗效的矛盾 对于合并瓣膜性心脏病且已置入机械瓣的孕产妇，使用低分子量肝素、普通肝素还是VitK拮抗剂仍有争议。因为VitK拮抗剂对胎儿有毒性作用，而低分子量肝素和普通肝素可能无法有效预防机械瓣血栓形成。

　　VitK拮抗剂导致的胎儿病 主要为鼻发育不全，若在妊娠第6~12周停用VitK拮抗剂，则可避免胎儿病发生。既往研究显示，大剂量VitK 拮抗剂所致胎儿病发生率为6.0%~6.4%，新近4项研究观察了287例服用VitK拮抗剂的孕产妇，未见胎儿病，仅有1例脑积水，可能与药物剂量较小以及国际标准化比值（INR）目标值较低有关。此外，胎儿病发生呈剂量依赖性，华法林＜5 mg/d时发生率较低。另有研究显示，肝素和华法林对流产的影响无显著差异。

　　妊娠第1周期VitK拮抗剂的应用 在妊娠第1周期使用VitK拮抗剂后神经系统发育不良发生率为1%，顺产率为50%，故指南推荐孕妇采取剖宫产（Ⅰ类推荐、C级证据）。置入人工机械瓣的孕产妇在妊娠第1周期使用小剂量VitK拮抗剂（华法林小于5 mg）后发生胎儿病的风险低，故可继续使用该药（Ⅱa类推荐），这一阶段若使用低分子量肝素或普通肝素，则更容易发生瓣膜血栓。

　　妊娠第2、3周期VitK拮抗剂的应用 在妊娠第2、3周期使用VitK拮抗剂并不影响胎儿智力发育，仅有轻微神经功能减退。但使用低分子量肝素导致的瓣膜血栓形成率和死亡率明显高于VitK拮抗剂，可能与依从性差或抗Xa因子靶目标有关，故推荐合并瓣膜性心脏病且已置入机械瓣的孕产妇在妊娠第 2、3周期使用VitK拮抗剂直至妊娠36周（Ⅰ类推荐、C级证据），使用低分子量肝素时应监测抗Xa因子水平，维持其在0.8~1.2 U/ml（使用后4~6 小时），同时调整药物剂量。

　　困境亟待突破 使用VitK拮抗剂在维护孕产妇安全的同时会增加胎儿病风险；使用低分子量肝素或普通肝素虽会增加瓣膜血栓形成风险，但胎儿安全性较好。然而，一旦发生瓣膜血栓形成，孕产妇和胎儿均面临生命威胁，故目前亟待探寻安全有效的孕产妇抗凝治疗方案。