Blood：免疫球蛋白轻链在轻链沉积病中的作用机制
2020-06-22 MedSci原创 MedSci原创
人类致病性Ig轻链可在转基因小鼠中完全复制LCDD，包括肾小球硬化和晚期肾衰竭；LCDD轻链除了对肾脏有毒性外，还能诱导内质网应激，并使浆细胞对蛋白酶体抑制剂敏感。
轻链沉积病（LCDD）是一种罕见疾病，其特征是单克隆免疫球蛋白（Ig）轻链（LC）在肾小球和肾小管无定形沉积，导致结节性肾小球硬化和肾病综合征。
Bender等人通过将致病性人LC基因的可变域定向插入小鼠的Igκ基因座(确保致病性人LC蛋白是由所有浆细胞[PC]产生）建立了一种转基因小鼠模型。与表现出PC分化增强且无Ig重链（HC）产生的小鼠回交后，获得了较高水平的游离LC。
该小鼠模型重现了LCDD的特征，包括进行性肾小球硬化、肾病性蛋白尿，最后进展成肾衰竭。LC的可变域仅具有涉及其致病性的结构特性。对PC进行的RNA测序发现LCDD LC诱导内质网应激，这或可能说明蛋白酶体抑制剂治疗的高效性。
因此，有效地降低循环的致病性LC，不仅可保留肾功能，还可使肾脏病变部分逆转。最后，硬化前肾小球的转录组学分析显示，增殖和细胞外基质重塑代表了肾小球硬化的第一步。
综上所述，本研究为开发LCDD和其他以弥漫性肾小球硬化，尤其是糖尿病性肾病为特征的肾脏疾病的未来治疗提供了基础。
原始出处：
Sebastien Bender，et al. Immunoglobulin light chain toxicity in a mouse model of monoclonal immunoglobulin light-chain deposition disease. Blood. June 19，2020.
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