Nature：NT5C2突变ALL的克隆进化机制！

2018-01-21 MedSci MedSci原创

NT5C2突变的适应度代价以及化疗药物耐受是进化过程中的关键事件，而且它能推动复发性ALL的克隆进化形成，并且证明了IMPDH抑制在治疗ALL过程中的作用。

提高支持治疗以及强化化疗使新确诊的儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL）总生存率超过80%。但是，患有复发性或难治性的ALL患者预后差，治愈率仅为40%。

白血病起始细胞具有自我更新，保护微环境的"庇护所"和通过继发性基因改变获得化疗耐受能力从而促进克隆性进化的功能，并且普遍研究认为白血病起始细胞与ALL的进展和复发相关。

NT5C2核苷酸酶基因异质性激活突变体出现在约20%的复发性儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的病例中，以及3-10%的复发性B细胞前体细胞急性淋巴细胞白血病中。NT5C2是高度保守并且广泛表达的酶，能够催化嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸，黄嘌呤核苷酸和鸟苷酸的5'-去磷酸作用。这个活性能够通过对这些核苷酸的去磷酸化作用调控细胞内的6-羟基嘌呤核苷酸的水平。

功能获得性实验发现NT5C2（5'-nucleotidase，cytosolicⅡ）突变体能诱导6巯基嘌呤治疗耐受，并且会选择性的出现在一些复发性的ALL中。然而，NT5C2突变在白血病起始，疾病进展和复发时的克隆进化中的作用机理还没有研究清楚。

因此，科学家利用条件性诱导白血病模型，研究发现复发性ALL中最常见的NT5C2的突变NT5C2（R367Q）能诱导6-巯基嘌呤治疗耐受，而6-巯基嘌呤能够损伤白血病细胞的生长以及白血病起始细胞的活性。NT5C2+/R367Q突变体的细胞正常功能损失，且细胞会表现出过度外排嘌呤并且降低细胞内的嘌呤核酸池。通过抑制次黄嘌呤-5'-磷酸盐脱氢酶阻断鸟嘌呤核苷酸的合成，导致NT5C2突变白血病淋巴母细胞的杀伤作用增加。这个结果确定了NT5C2突变的适应度代价以及化疗药物耐受是进化过程中的关键事件，而且它能推动复发性ALL的克隆进化形成，并且证明了IMPDH抑制在治疗ALL过程中的作用。

原文出处：Gannie Tzoneva， Chelsea L.Dieck， Koichi Oshima， et al. Clonal evolution mechanisms in NT5C2 mutantrelapsed acute lymphoblastic leukaemia[J]. Nature， 2017， January 17 doi：10.1038/nature25186

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