Front Immunol:AML异基因造血干细胞移植后阿扎胞苷和来那度胺预防复发的新方案

2023-07-24 聊聊血液 聊聊血液

阿扎胞苷联合低剂量来那度胺是 AML 患者 allo-HSCT 后有效的复发预防选择,可安全给药且实现长期疾病控制,不会显著增加GVHD、感染和其他AE的风险。值得在随访期更长的更大队列中进一步研究。

AML异基因移植

异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 在中、高危急性髓系白血病 (AML) 的治疗中具有重要作用,但30-80%的患者会在 allo-HSCT 后复发。复发AML的早期干预可改善患者结局,而allo-HSCT后预防复发仍最为重要。随着新药的出现,人们越来越关注移植后预防复发方案的优化,以提高 AML 患者的长期生存率。

阿扎胞苷和来那度胺均显示对 AML 具有显著的抗白血病活性,前者用于allo-HSCT 后维持治疗具有生存获益,两者联合治疗移植后复发 AML 患者的剂量探索研究证实来那度胺的最大耐受剂量为25mg。

由于来那度胺可激活 NK 细胞和 T 细胞,可引起 allo-SCT 后患者严重的移植物抗宿主病 (GVHD),而阿扎胞苷可加速移植后 T 调节细胞的重建,诱导免疫耐受,降低 GVHD 的风险。因此张曦教授和孔佩艳教授等学者假设,阿扎胞苷联合低剂量来那度胺可在移植后同时提供抗白血病活性,而总体上不增加严重 GVHD 风险,并开展了一项前瞻性研究,以评估阿扎胞苷联合低剂量来那度胺维持治疗预防 AML 患者 allo-HSCT 后复发的疗效和耐受性,研究结果近日发表于《Frontiers in Immunology》。

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研究设计

本研究为前瞻性、开放标签、单臂研究,主要入组标准包括:(1) 接受 allo-HSCT 的复发难治性 (R/R) AML 患者;(2) 移植后造血重建成功且无GVHD; GVHD(aGVHD)小于2级和/或慢性GVHD (cGVHD)小于2级,不需要针对 GVHD 的系统治疗;(3) 移植后无严重感染或器官衰竭。

给予患者阿扎胞苷联合低剂量来那度胺维持治疗:入组患者在 HSCT 后约100天的第1天接受阿扎胞苷治疗(75 mg/m2,持续7天),随后从第10天至第28天口服来那度胺(5mg/m2/天),之后停药1个月,定义为1个周期;共推荐8个周期为一个完整的疗程。患者入组流程图和预防方案示意图总结见图1。

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主要终点为复发率;次要终点包括总生存期 (OS)、无病生存期 (DFS) 和用药方案的安全性。

研究结果

患者特征

共37例 AML 患者入组研究,其中男性21例 (57%),女性16例 (43%),中位年龄31岁。所有患者移植前疾病状态为CR(完全缓解)或PR(部分缓解),MRD阴性CR 占81%(30/37),形态学 CR 但 MRD 阳性占14%(5/37);2例 (5%) 移植前获得PR。流式细胞术评估所有患者的MRD,PCR检测8例患者初诊时融合基因阳性。疾病的危险分层为9例中危患者 (24%) 、28例高危患者 (76%)。供者分为7例 HLA 相合同胞供者 (19%)、13例单倍体相合供者 (35%) 和17例无关供者 (46%)。移植前中位化疗周期为4个周期。移植的中位CD34+细胞数为7 × 106/kg。移植后至中性粒细胞植活 (≥0.5 × 109/L) 的中位时间为15天,而血小板植活(≥20 × 109/L) 的中位时间为16(表1)。

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临床结局:安全性、复发、OS和DFS

序贯阿扎胞苷和来那度胺预防治疗安全且耐受性良好。预防治疗周期的中位数为7,25例患者接受至少5个周期的治疗,16例患者完成所有8个周期的治疗。不良事件包括3/37例患者 (8%) 出现1-2级中性粒细胞减少,但无粒缺伴发热;1例出现3-4级血小板减少的患者出现轻微硬膜下血肿,在对症治疗后安全恢复;5/37例患者 (14%) 出现轻度皮疹伴瘙痒;4/37例患者 (11%) 在接受两药治疗后发生了cGVHD,评分为1-2,无需全身治疗;无患者发生aGVHD。NRM为零。

中位随访时间608天,5例 (14%) 分子学复发,但其中3例在继续阿扎胞苷方案治疗后 MRD 再次转阴,1例 DLI 和维奈克拉治疗后 MRD 转阴,1例失访。有4例患者发生细胞学复发,接受其他后续治疗且仍伴白血病存活(图2)。

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1年累积复发率(CIR)为18%,1年 DFS 为82%,OS为100%(图3)。

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在4个不同时间点进行流式细胞术分析以测量淋巴细胞亚群:allo-HSCT 后阿扎胞苷/来那度胺预防前(基线)、接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第1个月 (1M)、接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第2个月 (2M) 和接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第3个月 (3M)。通过检测部分患者的免疫细胞亚群,发现预防后CD4+ T、CD8+ T、CD19+ B和CD56+ NK细胞亚群比例有明显变化。虽然阿扎胞苷/来那度胺预防后CD3+ T细胞的百分比没有变化,但阿扎胞苷/来那度胺干预后这些患者外周的CD8+ T和CD56+ NK细胞百分比均增加。与之相反,阿扎胞苷/来那度胺给药后CD19+ B细胞显著减少(图4)。

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总结

该研究入组37例接受allo-HSCT的AML患者,在 allo-HSCT 后约100天给予阿扎胞苷/低剂量来那度胺维持治疗预防复发,25例患者接受至少5个周期,16例患者完成所有8个周期。中位随访时间608天,估计1年无病生存率 (DFS) 为82%,累积复发率 (CIR) 为18%,总生存率 (OS) 为100%。3例 (8%) 出现1~2级中性粒细胞减少但无发热;1例出现3~4级血小板减少,轻度硬膜下血肿;4/37例 (11%) 出现慢性GVHD,评分1~2分,无需系统治疗;无患者出现急性GVHD。阿扎胞苷/来那度胺预防后,CD56+ NK和CD8+ T数量增加,CD19+ B细胞减少。

总的来说,阿扎胞苷联合低剂量来那度胺是 AML 患者 allo-HSCT 后有效的复发预防选择,可安全给药且实现长期疾病控制,不会显著增加GVHD、感染和其他AE的风险。值得在随访期更长的更大队列中进一步研究。

参考文献

Feng YM, Chen T,Zhang Y,et al. Azacitidine and lenalidomide combination: a novel relapse prophylaxis regimen after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia.Front Immunol . 2023 Jun 22;14:1182251. doi: 10.3389/fimmu.2023.1182251. eCollection 2023.

作者:聊聊血液



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  1. 2023-07-25 绝杀少尊

    对于AML移植后预防有了进一步了解

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