赫捷&李印：全球首项食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期研究荣登Nature Medicine

近日由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士和李印教授领导的全球首项多中心、随机、开放标签的食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期临床试验发布于Nature Medicine^[1]，该研究主要针对可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）患者，评估了新辅助化疗联合或不联合卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，商品名：艾瑞卡，一种人源化抗PD-1单克隆抗体）的疗效和安全性，进一步探索中国式食管癌手术前免疫治疗应用。该研究结果早先在2024年ASCO GI上以Late-breaking Abstract（LBA）形式重磅亮相。

国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer, IARC）发布的全球统计报告显示2020年度食管癌在全球范围内新发病例数达到了60.4万例，粗发病率约为7.8/10万例。同年，全球新发食管癌死亡人数为54.4万，位列恶性肿瘤死亡谱中第六位^[2-3]。中国作为食管癌高发地区，90%以上为鳞状细胞癌。2020年全球新发食管癌病例一半以上在中国，高达32.4万例^[4]，同年中国新增食管癌死亡病例数为30.1万例，同样占据全球死亡病例的半数以上，标化死亡率则为12.7/10万人，在中国恶性肿瘤死亡原因中排名第四^[3]。食管癌造成了中国乃至全球的严重公共卫生负担，提升食管癌的诊疗水平成为当务之急。

尽管新辅助放化疗或新辅助化疗仍是2024CSCO食管癌诊疗指南推荐的局部晚期可切除食管癌 (LA-ESCC)的标准疗法，但在我国临床实践中由于心脏毒性等副作用较大、跨科室协作存在挑战等问题实际应用并不普遍。且近半数LA-ESCC患者会出现局部复发和远处转移，放疗和手术治疗都属于局部治疗，对该类患者的长期生存帮助有限。免疫检查点抑制剂作为系统性治疗食管癌的新药物因其良好的疗效和安全性备受瞩目，这一点被多项以免疫检查点抑制剂为基础的食管癌围术期Ⅱ期研究所证实。上海市胸科医院李志刚教授团队牵头的NICE研究就曾于2023年问鼎国际顶尖肿瘤学期刊《Cancer Cell》，表明了化疗联合新辅助治疗多站淋巴结转移的局部晚期可切除食管鳞癌pCR率达39.2%，R0切除率达到98.0%，2年OS率达到78.1%[5]，显示出食管癌围术期免疫治疗的长期显著获益。探索更优的治疗方案提升可切除局部食管癌患者的近期疗效与长期生存正搭乘着免疫治疗的顺风车。

研究设计和患者

ESCORT-NEO/NCCES01是一项前瞻性、多中心、随机、三臂、平行对照Ⅲ期研究，在中国的24个中心进行，共纳入了391名符合条件的T1b-3N1-3M0或T3N0M0胸段LA-ESCC患者，年龄范围在18至75岁之间，ECOG表现状态为0-1，且没有既往食管癌的抗肿瘤治疗史，预期可进行R0切除等。排除标准包括：肿瘤明显侵犯邻近器官，锁骨上淋巴结转移，无法控制的胸腔积液等。

研究方法

研究为三臂设计，患者按临床分期（I/II、III 或 IVA）分层，并以 1：1：1 的比例随机分配接受两个为期 3 周的新辅助治疗周期。患者被随机分配到三个治疗组：

• Cam+nab-TP组：卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+顺铂。（n=132）

• Cam+TP组：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂。（n=130）

• TP组：紫杉醇+顺铂。（n=129）

所有患者接受两个周期的新辅助治疗，其中包括卡瑞利珠单抗200mg静脉注射以及不同形式的紫杉醇和顺铂。治疗后，患者接受手术评估和食管切除术，以评估治疗效果。

研究终点

研究的主要终点是经盲态独立审查委员会（BIRC）评估的ITT人群病理完全缓解率（pCR）和研究者评估的无事件生存率（EFS），用以评估近期和远期的治疗效果。pCR定义为原发肿瘤部位无残留肿瘤（肿瘤退缩等级1）和淋巴结阴性。

次要终点包括病理显著缓解率（MPR）、R0切除率、ypTNM分期、总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、不良事件（AEs）和手术并发症。

统计分析

研究旨在证明Cam+nab-TP组和Cam+TP组优于TP组，重点关注pCR和EFS的双重主要终点。

样本量计算基于假设的pCR率，预计每组111名患者，总共需要约390名患者。

研究结果

· pCR率：在意向治疗人群中，Cam+nab-TP组对比TP组的pCR率分别为28.0%和4.7%，具有显著性差异（р＜0.0001）；Cam+TP组对比TP组的pCR率分别为15.4%和4.7%，同样具有显著性差异（р=0.0034）。Cam+nab-TP组和Cam+TP组的pCR率显著高于TP组，表明卡瑞利珠单抗联合化疗在提高pCR方面的显著效果。

· EFS：尽管研究达到了pCR的主要终点，但EFS数据尚未成熟，需要更长时间的随访才能得出结论。

· MPR率：Cam+nab-TP组、Cam+TP组和TP组的MPR率分别为59.1%、36.2%和20.9%，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除局晚期食管癌患者呈现出良好的病理缓解。

· R0切除率：Cam+nab-TP、Cam+TP和TP组的R0切除率分别为99.1%（113/114）、95.7%（111/116）和92.2%（95/103）

· 手术切除率：Cam+nab-TP组、Cam+TP组和TP组接受食管手术切除率分别为86.4%，89.2%和79.8%，表明新辅助治疗对手术实施没有明显影响。

· 新辅助治疗后病理分期（ypTNM）达到I期率：Cam+nab-TP组58例（50.9%），Cam+TP组46例（39.7%），TP组27例（26.2%）

· RVT：Cam+nab-TP、Cam+TP和TP组的原发灶中位残留活肿瘤细胞（RVT）率分别为1%（IQR，0-20）、15%（IQR，1-70）和50%（IQR，8-80），提示卡瑞利珠单抗联合化疗在减少术后残留、改善患者预后方面有极大潜力。

安全性：

· 新辅助治疗期间≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为Cam+nab-TP组34.1%，Cam+TP组29.2%，TP组28.8%；最普遍的 3 级或更高 TRAE 是中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少。

· 术后并发症的发生率分别为34.2%、38.8%和32.0%，表明卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性可控，未增加手术并发症风险，患者可耐受。

讨论

ESCORT-NEO/NCCES01研究结果展示了新辅助免疫治疗联合化疗在LA-ESCC中的潜力，不仅提高了病理完全缓解率，而且显示了可管理的安全性。这为新辅助治疗成为LA-ESCC的标准治疗策略提供了有力证据，也为未来治疗策略的开发和优化奠定了基础。

小结

ESCORT-NEO/NCCES01研究标志着全球范围内在食管癌免疫治疗领域的一个重大突破，为食管癌患者提供了新的治疗选择，有望改变食管癌的治疗格局，提高患者的生存率和生活质量。

参考文献：

[1]LIU Yu-ying, WEI Jun-li, JIANG Rou, WU Min-qing, LI Yan-hong, XIE Chuan-bo. Research progress on the epidemiology and screening of esophageal cancer[J]. CHINESE JOURNAL OF DISEASE CONTROL & PREVENTION, 2022, 26(7): 839-844. doi: 10.16462/j.cnki.zhjbkz.2022.07.016

[2]Qin, J., Xue, L., Hao, A. et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without camrelizumab in resectable esophageal squamous cell carcinoma: the randomized phase 3 ESCORT-NEO/NCCES01 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03064-w

[3] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.

[4] 刘宗超, 李哲轩, 张阳, 等. 2020全球癌症统计报告解读[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 1-14. DOI: 10.12151/JMCM.2021.02-01.

[5]Liu Z, Zhang Y, Ma N, et al. Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+ T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Cell. 2023;41(11):1852-1870.e9. doi:10.1016/j.ccell.2023.09.011