急性肾损伤早诊，靠生物标志物来助力
2018-06-12 杨小兵 侯凡凡 健康报医生频道
急性肾损伤（AKI）是导致病人死亡的重要原因，AKI的人群发病率为2100/百万人群。需要肾脏替代治疗的AKI死亡率高达50%~80%，全球每年约有两百万人死于AKI。危重症患者，尤其是老年人近年AKI的发生率日益增加，已成为全球广泛关注的问题。多个在动物试验提示有效的AKI治疗药物在人类AKI均被证实无效，主要原因在于无法早期诊断AKI，错过了最佳的治疗“时间窗”。
南方医科大学南方医院肾内科 国家肾脏病临床医学研究中心 杨小兵 侯凡凡
急性肾损伤（AKI）是导致病人死亡的重要原因，AKI的人群发病率为2100/百万人群。需要肾脏替代治疗的AKI死亡率高达50%~80%，全球每年约有两百万人死于AKI。危重症患者，尤其是老年人近年AKI的发生率日益增加，已成为全球广泛关注的问题。多个在动物试验提示有效的AKI治疗药物在人类AKI均被证实无效，主要原因在于无法早期诊断AKI，错过了最佳的治疗“时间窗”。
目前早期诊断AKI面临的挑战是缺乏敏感性高、特异性好，在肾损伤的极早期阶段能准确诊断AKI的标志物。现有临床实践中用于诊断AKI的标志物是血肌酐和尿量，血肌酐在48小时内上升超过0.3mg/dl（或超过基线值的50%）、尿量减少至<0.5ml/h/kg超过6小时即诊断AKI。但上述两个指标存在局限性：血肌酐水平要待肾功能丧失超过一大半时才出现升高，且受诸多非肾损伤因素（如药物、病人营养状态、机体肌肉量等）影响，不是AKI早期敏感指标；每小时尿量的精确测定只有在留置导尿管的病人中才能进行，且受利尿剂用量和血容量波动等因素影响大，普适性低且特异性不高。
寻找新的能预测AKI发病风险和早期诊断AKI的生物标志物是目前AKI领域的研究热点。研究者希望找到类似 “肌钙蛋白”早期诊断急性心肌梗死的AKI的“肾脏肌钙蛋白”，实现AKI的早期诊断。按照这个目标，我们团队采取多学科交叉的转化医学研究模式，依据基础研究的发现潜在应用价值的AKI生物标志物，通过病人队列研究筛查和验证这些生物标志物的临床价值。目前已发现和验证了数个AKI生物标志物，发表了生物标志物预测AKI发生、发展和其他重要临床终点的一系列临床转化研究论文，并已开始进行临床检测试剂盒的研究和开发。
目前，我临床中心已发现的若干个生物标志物，在AKI的早期阶段（血肌酐水平还未升高）时肾内水平显著增加，并被分泌至尿液里。医生可以通过检测尿液生物标志物水平早期判断病人AKI发生和发展。为了进行大规模的临床应用检测，我中心引进了最先进的高通量生物标志物检测系统（luminex双激光系统），运用特异性的抗体高效“捕捉”尿液里的AKI生物标志物，通过“一滴尿液”检测AKI。
目前正在进行检测的肾损伤生物标志物指标有：1.尿血管紧张素原（uAGT）：入院时的尿检测值能判断急性心力衰竭患者住院1周内AKI发生风险；临床确诊AKI时的尿检测值能协助判断病人AKI进展和死亡风险。2.尿基质金属蛋白酶-7（uMMP-7）、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)、尿白介素-18（uIL-18）：术后2~6小时尿检测值能预测成人或儿童病人心脏大手术后发生严重AKI和死亡风险。3.尿金属蛋白酶组织抑制因子2（uTIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7(uIGFBP-7)：入ICU时检测值能预测12小时内ICU病人发生中至重度AKI风险。
从目前的临床应用看，新AKI生物标志物能协助医生预测危重病人AKI的发生、发展风险，实现早期诊断AKI，指导及时处理。此外，在监测药物的肾毒性、富集AKI药物试验目标人群、判断药物的治疗效果等方面，新生物标志物也有望发挥更多作用。
作者：杨小兵 侯凡凡
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