Cell子刊：黄志锋/沈伟团队揭示FGF4通过大脑发挥长效缓解糖尿病效果

2型糖尿病（T2D）是全世界范围内主要的健康和经济负担。据估计，全世界约有4.15亿人患有2型糖尿病，每年全球卫生支出约7600亿美元，而在我国，平均每10个成年人中便有1人患有糖尿病，其中2型糖尿病约占糖尿病病人总数的90%。

尽管已有多种药物可用于2型糖尿病的短期治疗，但其持续缓解目前在药理学上仍无法实现。因此，开发能够实现持久控糖并实现血糖稳态的新方法，是当前的迫切需求。

2023年5月10日，温州医科大学黄志锋教授、上海科技大学沈伟研究员等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4 的研究论文。

该研究发现，侧脑室给药FGF4（icvFGF4）还通过激活下丘脑中基底区葡萄糖敏感神经元（GSN）中表达的FGF受体1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和饮食诱导的肥胖小鼠模型中引发持续降糖作用（长达7周）。

具体来说，FGF4激活葡萄糖兴奋神经元，同时抑制葡萄糖抑制神经元。此外，icvFGF4可恢复糖尿病小鼠葡萄糖抑制神经元的百分比。重要的是，经鼻给药FGF4可减轻糖尿病小鼠的高血糖，这为非侵入性治疗铺平了道路。

这项研究表明，icvFGF4在实现持久缓解2型糖尿病（T2D）方面具有显著的治疗潜力。

成纤维细胞生长因子（FGF）家族包括18个结构相关的多肽，它们以旁分泌或内分泌的方式调节胚胎发育、成体组织稳态/修复和代谢中的大量基本生物过程。糖尿病和肥胖动物模型的药理学研究表明，FGF家族的几个成员，包括内分泌FGF19/FGF21和旁分泌FGF1，在治疗肥胖和2型糖尿病（T2D）方面具有显著潜力。

侧脑室给药FGF1（icvFGF1）可在2型糖尿病（T2D）啮齿动物中引起持续的糖尿病缓解，这与外周注射这些FGF1时所见的短暂效果形成对比。icvFGF1诱导的高血糖持续缓解包括减少食物摄入和刺激肝脏葡萄糖摄取。

在7种主要的FGF受体中，FGFR1是中枢神经系统（CNS）中表达最丰富的亚型，被认为介导中枢给药FGF19和FGF21的代谢作用。但还没研究证明icvFGF1是否也是通过FGFR1发挥其长效降血糖活性。此外，FGFR1的其他同源FGF是否具有FGF1一样的持续抗糖尿病活性尚不清楚。但这似乎很有可能，因为FGF4作为FGFR1的同源配体，当外周给药时，可以引起类似FGF1的有效抗高血糖作用。

至于细胞靶标，下丘脑中的葡萄糖敏感神经元（GSN）似乎是可能的候选者，因为已知它们能感知细胞外葡萄糖浓度的变化，并提供反馈以维持血糖稳态。基于这些考虑，研究团队假设可能存在FGFR1的其他同源FGF能够通过靶向GSN发挥持续的抗高血糖作用。

在这项研究中，研究团队评估了糖尿病条件下FGF家族的代表成员的持续抗高血糖能力。并提出了令人信服的证据，表明FGF4通过侧脑室给药或鼻内给药后，对缓解糖尿病小鼠的高血糖具有有效和可持续的作用，且不会引起低血糖。

具体来说，FGF4激活葡萄糖兴奋神经元，同时抑制葡萄糖抑制神经元。侧脑室给药FGF4（icvFGF4）还通过激活下丘脑中基底区葡萄糖敏感神经元（GSN）中表达的FGF受体1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和饮食诱导的肥胖小鼠模型中引发持续降糖作用。此外，icvFGF4可恢复糖尿病小鼠葡萄糖抑制神经元的百分比。重要的是，经鼻给药FGF4可减轻糖尿病小鼠的高血糖，这为非侵入性治疗铺平了道路。

考虑到外周给药FGF4可短暂降低血糖，该研究进一步拓展了FGF4靶向中枢神经系统（CNS）治疗2型糖尿病（T2D）的新策略，侧脑室给药FGF1（icvFGF1）在实现持续缓解2型糖尿病（T2D）方面具有显著的治疗潜力。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.018