孙学军评论：全新诱导干细胞研究给我们的启示

孙学军
今天《自然》杂志给日本和美国学者联合提出的诱导干细胞新技术以特别的待遇，一篇论著一篇letter，第一作者都是日本年轻美丽的女学者晴子Haruko Obokata教授，也算2014年中国年最亮丽的生物学贺礼（也许我们自作多情，这个研究压根和中国学者没有关系）。随后《科学》杂志也发表评论文章，将在明天出版的杂志上正式出版。

科学杂志的评论题目是Acid Treatment Could ProvideBreakthrough Stem Cell Technique，酸性处理提供干细胞技术突破。“科学家发现了一种特别简单的方法，能让成熟的细胞重新返回幼稚状态。这种方法只需要是将小鼠血液细胞洗个酸水浴，这些细胞有的死亡，存活下来的细胞有一部分会成为诱导干细胞，这些细胞可以在体内分化成各种类型的细胞。这一重大发现不仅会引起许多学术界的动荡，而且有可能最终成为人类治疗疾病的革命性技术。”这段文字就是《科学》评论开篇热情洋溢的介绍。

技术描述：和传统的技术不同，最新的技术绕开复杂的现代分子生物学技术，这一日美联合课题组首先从新生小鼠获得血液，只简单地用酸性培养基进行处理，然后将这些细胞重新进行标准培养，1周后，奇迹出现，那些经受酸性考验活下来的许多细胞变成了诱导干细胞。

就是这样简单，简单到成为傻瓜技术。如果过去的干细胞属于专业版发烧级，现在的诱导干细胞将成为傻瓜版或平民版。这一技术将给许多渴望开展诱导干细胞研究，但又缺乏现代分子生物学技术的许多普通实验室提供了方便。你只要有细胞培养条件，就可以开展诱导干细胞研究。如果你没有看到这一点，那么我真的很无奈。相信有一些快手已经着手申请2014年的各类研究经费，向这个诱人的技术进军了。

按照《自然》的说法（可能更真实），晴子小妹妹在哈佛的老板实验室工作期间，看到大家都忙着从动物身体内纯化干细胞，当她注意到这些细胞经过狭窄的毛细管后，细胞个头变小，和干细胞更接近。于是她觉得是应激因素导致成熟干细胞转化，而不是真正的体内干细胞。其实对于体内是否真的存在干细胞，有不少人目前并不认可。这个观点真好可以支持这个观点。

《科学》杂志介绍为什么有这个思路是这样描述的（这个描述更象是论文或学术模式，是为写论文而编辑出来的学术故事）。这些学者所以考虑到这个思路是来自植物领域的灵感（植物的这些事情早就存在，为什么到现在才想到？），当植物遭受到环境应激（植物都称胁迫，实际是一个东东），例如缺水、高热、高盐等，植物的成熟细胞会变成幼稚的细胞，当环境条件改善后，这些幼稚细胞可以变成新的整个植物（这个故事怎么听上去象是某些牙包细菌的伎俩）。2008年，日本的RIKEN中心的晴子教授尝试动物细胞是否也和植物细胞一样，遭受到应激环境后可以变成幼稚细胞。于是她开展了各种应激因素对这种可能效应的尝试，先后用热处理、物理压迫和限制能量等等多种方法。

结果发现，有一些应激因素确实可以让这些细胞变成幼稚细胞，其中最有效的方法是酸性稍弱于醋的溶液中处理25分钟，然后返回正常培养条件（这里面有故事需要说，为什么是25分钟？酸性的程度怎么确定的？）。只需要一周后，大约20%的细胞存活下来（80%的细胞死掉了），其中30%的细胞变成诱导多潜能干细胞（总比例是6%，比经典的1%诱导率高5倍，时间也减少了几倍，工作效率估计是30-50倍）。这些细胞具备分化为各种细胞类型的能力，如果环境合适，这些细胞可以成长为胚胎（新的克隆技术）。

日本理化学研究所RIKEN（RIkagaku KENkyusho/Institute of Physical and Chemical Research）创立于1917年，是日本最大的综合性研究所，坐落在紧邻东京的小城和光市。RIKEN是日本唯一的自然科学研究所，其研究领域包括物理、化学、生物学、工学、医学、生命科学、材料科学、信息科学等，从基础研究到应用开发十分广泛。RIKEN有大约3000 名研究人员，每年的预算约62亿人民币，大部分研究经费来自政府。

该课题组将这种现象命名为环境诱导获得性多能性(STAP)。STAP细胞具有许多胚胎干细胞的特征，开始时这些生长和分裂都不理想，只能存活大约2周（胚胎干细胞是这样吗？）。经过技术改进，这些细胞可以永久保存，无限分化。

虽然这些研究大部分都采用新生小鼠的白细胞，但他们也证明这一技术同样适合于脑、皮肤、肌肉等细胞类型。晴子说，使用成年小鼠的细胞也可以产生STAP细胞，但效率会随着动物年龄的增加而降低。

许多学者对这种技术十分赞赏，因为这种技术的门槛非常低，谁都可以重复，谁都可以开展干细胞研究。

经典的干细胞技术十分复杂繁琐，早期的胚胎干细胞需要获得早期胚胎细胞。2006年日本著名学者山中教授发明的新技术是诱导干细胞技术给这一领域带来了重大影响。山中教授的研究发现，只需要给成熟的细胞转染4种转录因子，这些细胞就可以重新编程，变成类似胚胎干细胞，这种技术称为诱导干细胞（iPS）技术。如果晴子的STAP新方法能用于人类，这将不仅可以克服胚胎干细胞的伦理学障碍，而且可以克服iPS可能导致的基因缺陷难题。这些优点对再生医学来说尤其重要，再生医学家目前正在努力尝试再造组织以治疗糖尿病、巴金森、老年性痴呆等重要疾病。

诺贝尔医学奖获得者山中教授认为，这就是一种新的iPS样技术。但他提醒说即使STAP技术能用于人类细胞，仍需要和现有技术进行比较（要求不过分）。

北京大学生命科学院著名教授邓宏魁认为，如果这种技术可以用于人类，这可解决许多再生医学问题。他提到植物细胞的再编程能力，植物和哺乳动物存在一定的类似性不奇怪，但机体如何调节这种功能是一个重要问题。酸性环境在动物胃中非常普遍，而且远高于STAP所需要的酸性条件。那么为什么胃细胞不会发生这种重编程变化？晴子教授猜测，我们的组织应该具备一种可以抑制这种过程的机制，但确定这种机制需要更多研究。

研究发现有些动物具有强大的再生能力，例如两栖类的蝾螈和火蜥蜴，当可以从损伤部位再生肢体、眼睛等器官。澳大利亚新南威尔士大学的干细胞学家Kuldip Sidhu说，有一天人类将来或许能理解人类细胞去分化的原理，并可阻断或启动这个过程，并可以解决人类器官再生的技术问题。

博主看法：这一技术无疑将会引起生物学领域的极大关注，不仅再生医学和干细胞领域，将有许多人沿着这个思路寻找更好的更奇妙的诱导方法，过去我们曾经设想高压氧或许可以诱导神经干细胞再生，但是就觉得这个思路太离谱，后来就放弃了。其他如环境适应、应激生物学也会对这个现象有兴趣。细胞重新编程只是一个生物学现象，对理解机体适应机制将提供一种研究模式。重新编程和肿瘤干细胞也可能存在一定关联，因此会有一些肿瘤学研究者跟进这个研究。其实生物体本身就具有必然的再生能力，生育就是典型的再生现象，而这种再生能力简直就是自然过程。也就是说，再生是生物的必然，通过复杂的操作只是因为我们不了解再生的细节，也许所谓的应激处理也是多余，更简单的再生诱导就是生理环境的特殊组合。
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