【综述】脑静脉侧支循环评估在急性缺血性卒中患者血管内治疗转归中的研究进展

摘要:血管内治疗是急性缺血性卒中的有效治疗手段｡脑动脉侧支循环常被认为是制定血管内治疗决策和预测患者临床预后的重要因素｡然而,近年的研究证据显示,脑静脉侧支循环对急性缺血性卒中患者的临床转归同样重要｡脑静脉侧支循环不仅为脑血液循环提供关键的引流作用,其动态变化也关联着患者的临床预后､早期神经功能恶化､无效再通､出血转化及脑水肿形成等多种结局｡作者旨在通过复习急性缺血性卒中血管内治疗脑静脉侧支循环评估的相关研究报道,阐述脑静脉侧支循环在接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者转归中的潜在作用机制与临床应用,以期为急性缺血性卒中的防治策略提供新的思路｡

近年来,脑静脉系统在急性缺血性卒中(acuteischemic stroke,AIS)中的作用受到越来越多的关注｡脑静脉可容纳70%~80%的大脑总血容量,是主要的血液储存和流出系统,可大致分为浅静脉系统与深静脉系统,深､浅静脉间存在广泛吻合,与脑动脉一同构成脑血液循环｡目前,对于脑侧支循环的研究多基于动脉,脑动脉侧支循环状态对AIS患者血管内治疗预后具有重要的预测价值,但有研究表明,脑灌注并不完全取决于动脉流入,还与静脉流出密切相关｡与脑动脉侧支相比,脑静脉侧支在AIS患者转归中的作用尚未完全阐明｡

1 脑静脉侧支循环在AIS转归中可能的机制

AIS发生后,脑静脉系统可通过建立侧支循环､调节微循环灌注､维持静脉压平衡以及保障血-脑屏障完整性等病理生理过程来应对脑组织低灌注的状态,该动态变化在一定程度上影响了AIS患者的结局,如临床预后､早期神经功能恶化､出血转化以及脑水肿形成等｡

1.1 建立侧支循环

当大脑主要供血动脉闭塞时,侧支循环能够迅速开放并形成新生侧支血管以代偿血流至缺血区域,确保脑组织得到足够的血液供应｡对侧支循环的关注及研究报道主要聚焦在动脉,然而静脉侧支循环也是新生侧支的重要组成部分｡AIS发生时,静脉管径扩大､长度延长,并生成新的小静脉侧支血管,其与动脉侧支在缺血病灶周围形成复杂的微血管系统｡良好的静脉与动脉侧支循环可为血流提供额外的路径,共同减轻缺血区域的压力,进而保护更多的脑组织免受急性缺血所带来的损伤｡AIS后血流动力学的变化是血管系统各方面复杂相互作用的结果,因此,脑静脉侧支循环在AIS转归的病理生理过程不容忽视｡

1.2 调节微循环灌注

良好的静脉回流可以调节脑血流灌注,促进血流再分布,对于AIS期间维持缺血半暗带的充分灌注具有重要意义｡AIS发作后,侧支循环开放,小动脉､小静脉及毛细血管扩张,而血流的增加还会导致动静脉分流,可能导致脑组织过度灌注｡该过度灌注状态使对比剂能够更快速地通过血管,DSA可表现“静脉早显”征象,即脑静脉在正常静脉期之前显影｡Bhaskar等通过CT血管成像(CTA)发现AIS患者更容易出现静脉晚期皮质静脉显影延迟现象,与静脉溶栓后24h不良再灌注状态高度相关｡一项多中心队列研究显示,静脉流出不良与急性大血管闭塞性缺血性卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion,AIS-LVO)患者无效再通有强相关性(aOR=4. 79,95% CI: 2.48~9.23,P <0.01),并认为静脉流出不良是下游血流灌注受阻的敏感指标｡另有研究提示,在未成功再通的AIS患者中,基线良好的静脉流出与减少的梗死增长体积有关(回归系数=-0.07,95%CI:-0.11~-0.02,P<0.01｡上述研究均提示缺血脑组织静脉流出的特征可能反映了微循环灌注状态｡

1.3 维持静脉压平衡

静脉压平衡有助于维持脑灌注,对AIS转归有重大意义｡闭塞动脉成功再通后可能因微循环障碍使组织灌注不足,出现“无复流”现象｡Pranevicius等研究表明,当梗死核心区静脉压接近于0时,来自侧支或成功再通的血流会分流至缺血半暗带区而非梗死核心区,使梗死核心区缺血加重,而梗死核心区静脉压的增加可以改善脑部血流分布不均的情况,从而纠正脑组织缺血的状态｡

既往研究显示,脑缺血时血小板和白细胞等更倾向于在小静脉而非小动脉内聚集､淤滞,从而导致血液黏度增高,并附着于血管内皮形成微血栓,使静脉血流速度变缓､静脉压升高,增加“无复流”的风险｡若影像学显示静脉流出良好,可能意味着受阻的静脉重新开放,有效引流血液并清除微血栓,从而维持充足的侧支灌注,减少再灌注损伤的风险｡反之,静脉流出异常则可能因微血栓形成导致血流受阻､静脉压升高,进而影响侧支循环的建立及微循环灌注｡CT图像上的净水摄取率可用于评估脑组织水肿的程度,有研究纳入症状发作至入院成像时间小于8h的时间窗内前循环大血管闭塞患者,通过分析基线CT图像的净水摄取率来评估该类患者的早期脑水肿,基线CTA上的皮质静脉显影缺失与净水摄取率呈正相关(Kendall相关系数=0.37,95%CI:0.27~0.46,P<0.01),提示基线皮质静脉显影不良与取栓术后早期脑水肿有关,分析其关联可能的机制与AIS后脑静脉血流减少或减缓､微血栓形成､小静脉闭塞使脑脊液吸收受阻有关,由于静脉压进一步升高导致血液进入血管周围间隙,最终诱发脑水肿｡

1.4 维持血-脑屏障完整性

在缺血性卒中事件中,另一个与脑静脉有关的潜在机制是良好的静脉流出有助于维持血-脑屏障的完整性｡血-脑屏障是调节血液和大脑之间物质运输的选择性屏障,对维持大脑稳态至关重要｡AIS发生后,为应对突然增加的静脉压,小静脉周围交感神经受到刺激后通过收缩软脑膜表面静脉提供保护作用｡这种静脉自我调节过程通常发生在慢性高灌注过程中,然而AIS时静脉灌注压突然升高,大量血流引起广泛的血管扩张,静脉端的血-脑屏障发生破坏,其通透性增加,导致潜在的有害物质渗入脑实质,继而增加发生出血转化的可能性｡良好的静脉流出可能通过维持AIS患者的脑血流灌注,进一步阻止血-脑屏障的破坏;或通过减轻AIS患者梗死区水肿从而降低颅内压､减少血-脑屏障的损伤,而最终降低出血转化的风险｡

2 脑静脉侧支循环评估在AIS患者血管内治疗转归预测中的价值

2.1 脑静脉侧支循环与预后

皮质静脉评分差异的卒中预后评估(prognostic evaluation based on cortical vein score difference in stroke,PRECISE)评分是Parthasarathy等提出的基于CTA对AIS-LVO患者静脉显影状态的评分方法,其通过对大脑中浅静脉､Trolard静脉､Labbé静脉和基底静脉等大脑皮质主要引流静脉的显影程度进行评分,得出双侧半球综合评分的差值｡该项研究纳入39例急性前循环近端动脉闭塞患者,结果显示,PRECISE评分越高,受累半球皮质静脉显影越差,PRECISE评分4~8分可预测急性前循环近端动脉闭塞患者的不良临床结局(OR=20.53,95% CI: 3.93~107.60, P <0.01)｡

随着血管内治疗在AIS-LVO患者中的广泛应用,越来越多的研究开始关注血管内治疗对该类患者静脉侧支状态与临床预后的关系｡皮质静脉显影评分(cortical vein opacification score,COVES)是目前应用广泛的皮质静脉评分方法,主要基于CTA分别对患者入院时患侧大脑中动脉供血区域的3条主要引流静脉(大脑中浅静脉､Labbé静脉和蝶顶窦)的对比剂显影程度进行评价,总分6分,2分代表静脉完全显影,1分代表静脉中度显影,0分为完全无皮质静脉显影｡多项研究将COVES3~6分与0~2分分别定义为静脉流出良好与静脉流出不良,并用于评估前循环大血管闭塞患者基线脑静脉侧支循环状态,结果显示,COVES3~6分患者在血管内治疗术后90d能够获得良好神经功能预后[改良Rankin量表(mRS)评分≤2分],且良好的静脉流出对AIS患者获得良好预后具有重要意义｡多项研究依据COVES将AIS-LVO患者分为较好的静脉侧支循环组与不良静脉侧支循环组,结果显示,治疗前较好的静脉侧支循环状态与血管内治疗后成功再通[改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级2c~3级]､首次再通(首次取栓后mTICI分级2c~3级)以及良好组织水平侧支[CT灌注(computed tomographyper fusion,CTP)成像上低灌注强度比:脑血流达峰时间(time to maximum,Tmax)>10s体积与Tmax>6s体积的比值]独立相关(均P<0.01)｡

早期神经功能恶化(early neurological deterioration,END)定义为影像学随访时无脑实质出血的情况下,机械取栓后短期内美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较基线增加≥4分,END与AIS-LVO患者不良的长期功能预后密切相关｡一项研究使用COVES评估AIS-LVO患者基线CTA上静脉侧支状态与血管内治疗术后24h内END的关系,结果显示,不良静脉流出(COVES0~2分)是END的独立预测因素(aOR=2.56,95% CI:1.02~6.40,P <0.05)｡因此,静脉流出不良可能提示AIS患者发生END｡

COVES和PRECISE评分均可评估静脉显影程度,但对预后的预测效能方面有不同的研究报道｡Hoffman等对COVES和PRECISE评分在接受血管内治疗的AIS患者预后预测差异进行对比分析,提示较低COVES(0~2分)与血管内治疗术后90d不良神经功能结局(mRS评分3~6分)存在相关性(aOR=3.06,95% CI:1.15~8.13, =0.025),但未观察到PRECISE评分与预后的关联(aOR =1.02,95% CI: 0.37~2.80, P =0.966)｡PRECISE评分为引流大脑皮质主要静脉(大脑中浅静脉､Trolard静脉､Labbé静脉和基底静脉)健､患侧综合评分的差值,而COVES聚焦于引流大脑中动脉区域血流的3条静脉(大脑中浅静脉､Labbé静脉和蝶顶窦)并得出患侧各静脉评分的总和｡因此,该研究得出的结论可能与二者所选静脉类型和评分方法不同有关｡

既往脑静脉可视化评估主要基于单时相CTA,随着影像技术的发展,CTP､多时相CTA､动态CTA､四维CTA等新技术逐渐应用于血管内治疗领域,并在提供全面血流信息､捕捉血流动态变化､精确评估侧支循环状态等方面具有优势｡一项研究使用多时相CTA评估了284例前循环大血管闭塞患者的皮质静脉(Trolard静脉､Labbé静脉､蝶顶窦､大脑中浅静脉)引流,分别以0､1､2分代表完全无皮质静脉显影､静脉中度显影与静脉完全显影,结果显示,基线多时相CTA上随时间变化的静脉显影与AIS-LVO患者术后90d神经功能预后相关(均P<0.01)｡Chu等使用COVES在多时相CTA上评估动脉峰值期､静脉峰值期､静脉晚期峰值期的静脉显影程度,提示静脉峰值期良好静脉流出(COVES3~6分)与患者取栓术后90d良好预后(mRS评分≤2分)独立相关(P<0.01),静脉峰值期可能是评估静脉流出状态的最佳时相｡四维CTA能捕捉丰富的动态血管数据,Cao等基于四维CTA创建了一种评估静脉侧支循环的综合评分方法,即四维皮质静脉侧支评分(four-dimensional computed tomography angiography-based cortical venous collateral score,4D-VCS)｡该评分将入院时大脑中浅静脉､蝶顶窦､Trolard静脉和Labbé静脉基于四维CTA沿时间轴按照显影程度赋分,分值范围为0~16分,0分为4条静脉均无显影,16分为4条静脉充分显影,4D-VCS与血管内治疗后90d预后相关(r=-0.706,95% CI: -0.789~-0.602, P <0.01)｡与其他静脉侧支循环评分(PRECISE评分､COVES)相比,4D-VCS对血管内治疗后90d预后的预测价值最高,且不劣于动脉侧支评分方法｡2023年有研究基于CTP构建了5点低灌注匹配的颅内静脉评分(hypoperfusion-matched intracranial venous scale,hypo-IVS),从患者再灌注治疗前CTP上选出具有低灌注匹配的4条典型静脉(大脑中浅静脉､Trolard静脉､Labbé静脉､大脑内静脉),并将对比剂增强程度赋分后计分,结果显示,hypo-IVS>2分是血管内治疗术后90d不良预后(mRS评分3~6分)的独立危险因素(OR=1.194,95% CI:1.014~1.407,P =0.033),与PRECISE评分和COVES对皮质静脉显影程度的评分不同,该研究采用静脉显影减弱的定义,强调静脉的细微变化对神经功能结局的影响｡

既往研究已初步揭示不同脑静脉对AIS患者预后的影响,除COVES提及的3条皮质静脉外,深静脉如大脑内静脉也曾被研究｡有研究显示,多时相CTA上静脉峰值期两侧大脑内静脉显影不对称是血管内治疗术后90d不良预后(mRS评分3~6分)的独立预测因素(OR=2.470,95% CI: 1.115~5.471,P <0.05)。Adusumilli等基于CTA应用COVES在大脑中浅静脉､Labbé静脉和蝶顶窦这3条皮质静脉的基础上,增加对大脑内静脉显影程度的评估,相较于COVES,加入深静脉后的综合静脉流出评分提升了对血管内治疗后功能结局的预测能力(Pearson系数:-0.74比-0.67,P =0.006)｡因此,在评估AIS患者预后时,综合考虑皮质静脉和深静脉的显影状态可能更具全面性和准确性｡

除静脉显影程度外,静脉显影速度也是可能影响AIS患者血管内治疗预后的因素｡van den Wijngaard等基于入院时动态CTA对急性大脑中动脉闭塞患者两侧大脑半球皮质静脉显影程度和速度进行了评估,静脉充盈速度以与中位数的比较来定义,静脉充盈程度根据患侧皮质静脉数量<50%或≥50%来定义皮质静脉显影程度不佳与显影良好｡该项研究发现,具有良好显影程度和较快显影速度的患者血管内治疗预后不良的风险降低(风险比:0.5,95% CI: 0.3~0.7)｡一项四维CTA的研究发现,AIS-LVO患者两侧半球皮质静脉血流明显减慢(患侧静脉峰值时间延迟,P<0.05)｡上述研究均提示,静脉显影时间长或显影延迟也可以作为预测血管内治疗术后患者功能结局的影像学指标,显影速度与显影程度的联合评估可能更具预测价值｡

2.2 脑静脉侧支循环与无效再通

荟萃分析结果显示,尽管接受了血管内治疗后成功再通,但仍有大约50%的AIS-LVO患者在血管内治疗术后3个月时未达到临床功能独立,将其称为无效再通｡有研究回顾性纳入成功再通的AIS-LVO患者,入院时CTP的静脉流出相关参数中,延迟的静脉流出峰值时间是患者血管内治疗术后无效再通的独立危险因素(OR=1.374,95% CI: 1.093~1.726,P =0.007),而静脉流出良好的患者在取栓术后90d更易获得良好临床结局(mRS评分≤2分)｡另一项研究利用COVES探索静脉与无效再通的关系,提示不良静脉流出是无效再通的强预测因子(aOR=4.79,95%CI:2.48~9.23,P<0.01)｡Yedavalli等将CTP上矢状窦或窦汇处Tmax≥10s定义为静脉通过时间延长,Tmax≥10s与成功再通后3个月死亡事件相关(OR=1.22,95% CI: 1.02~1.46, P =0.03)｡

2.3 脑静脉侧支循环与出血转化

出血转化是血管内治疗术后可能发生的重要并发症,可导致不良结局和高病死率,准确预测AIS患者血管内治疗术后发生出血转化的风险并优化治疗策略对AIS患者具有重要意义｡既往研究主要集中在动脉侧支在出血转化风险预测中的作用,而脑静脉侧支循环作为脑循环不可或缺的一环在缺血性事件中也发挥着重要作用｡Cao等使用四维CTA探讨术前皮质静脉侧支状态对血管内治疗术后出血转化风险的预测价值,提示4D-VCS可以提高AIS患者血管内治疗术后出血转化风险的预测能力(OR=0.85,95% CI: 0.73~0.97,P =0.020)｡该研究还显示,静脉侧支与梗死核心体积(r=-0.684,P<0.01)､缺血半暗带-梗死核心不匹配存在相关性(r=0.558,P<0.01)｡因此,良好静脉侧支循环可能会减轻缺血的严重程度,进一步降低出血转化的风险｡有研究使用DSA分析AIS患者早期静脉显影的情况,认为过早的静脉显影可以预测血管内治疗术后高灌注的发生,且与不良功能预后､出血转化存在相关性｡Li等回顾性分析了349例通过血管内治疗实现成功再通的前循环AIS-LVO患者DSA上静脉显影状态,以评估取栓术后早期静脉显影的临床意义｡该项研究结果显示,约13%的患者术后存在早期静脉显影,且取栓术后的早期静脉显影与颅内出血(aOR=6.805,95% CI: 3.389~13.662,P <0.01)､症状性颅内出血(aOR=6.011,95% CI: 2.493 ~ 14.494,P <0.01)以及恶性脑水肿(aOR=2.682,95% CI:1.086~6.624,P =0.032)独立相关｡上述研究均强调了脑静脉侧支循环评估在出血转化风险预测中的重要性｡

2.4 脑静脉侧支循环与脑水肿形成

AIS-LVO患者早期脑水肿进展与不良功能预后相关｡Faizy等研究显示,无论动脉侧支血管状态如何,入院时CTA上有良好静脉流出的患者在治疗后净水摄取率较低(P<0.01),且治疗后降低的净水摄取率与AIS患者取栓术后90d良好的功能结局(mRS评分≤2分)独立相关(OR=0.77,95% CI:0.73~0.83,P <0.01),提示良好的静脉流出可减少取栓术后24~48h早期脑水肿形成的发生风险(P<0.01)｡vanHorn等也得出了类似的结论,该团队发现基线时良好的静脉流出与较缓慢的梗死水肿进展有关(P<0.01)｡另有研究结果提示取栓前患侧横窦显影不良与血管内治疗术后24h脑水肿扩展(OR=7.188,95% CI: 3.095~16.696, P <0.01)以及3个月时不良预后(OR=8.143, 95% CI: 2.547~26.041,P <0.01)密切相关｡恶性脑水肿是AIS患者早期死亡及致残的主要原因,其定义为影像学上至少50%的大脑中动脉供血区低密度改变并伴有沟回消失､侧脑室受压;透明隔或松果体等中线结构移位≥5mm,伴有基底池消失;或行去骨瓣减压术的脑水肿｡一项对前循环AIS-LVO患者的研究表明,术前皮质静脉显影差是术后24~72h发生恶性脑水肿的独立预测因子(OR=14.68,95% CI: 4.03~53.45,P <0.01)｡因此,脑静脉流出在AIS-LVO患者血管内治疗后脑水肿进程中起着重要作用｡

3 动脉联合静脉侧支循环的综合评估在AIS血管内治疗转归预测中的价值

综合考虑动脉灌入与静脉流出在脑灌注中的作用至关重要｡Parthasarathy等曾在PRECISE的基础上增加对动脉侧支循环的评估,提出了动静脉联合分级量表(combined arterial and venous grading scale,CRISP),结果表明,CRISP在预测近端动脉闭塞卒中结局的效力比单独使用动脉评分更优｡另有研究在动脉侧支循环的基础上加入侧支循环静脉相(collateral venous phase,CVP)对静脉侧支循环与临床预后､神经影像学结果的关系进行探讨,CVP被定义为治疗前DSA上侧支循环区域皮质下静脉的显影｡该项研究结果提示,存在CVP征象的患者在血管内治疗后3个月有更高的临床良好预后(mRS评分0~2分)率(P<0.01)与较低的病死率(P=0.02),且与单纯动脉侧支循环评分相比,动脉侧支循环评分联合CVP与临床疗效之间的相关性更强,具有良好动脉侧支循环与CVP患者更易观察到好的临床结局｡

良好的静脉引流与稳定的组织灌注相关,不受阻碍的流入皮质静脉的组织水平血流是AIS-LVO患者临床转归的一个重要指标｡Faizy等在应用COVES评估血液经静脉流出的基础上,结合血液流入缺血脑组织的软脑膜动脉侧支(基于CTA的动脉侧支循环评分､TAN评分)､血液流入毛细血管时的组织水平侧支(基于CTP的低灌注强度比)等变量建立了脑侧支级联的综合评估方法,研究显示,良好的脑侧支级联(良好的动脉侧支､组织水平侧支和静脉侧支)不仅与更小的最终梗死体积有关(回归系数:-78.5,95% CI: -96.0~-61.1,P <0.01),也与良好的功能预后密切相关(OR=18.9,95% CI:8.0~44.5,P<0.01)｡Faizy等研究表明,中等和较差脑侧支级联的AIS-LVO患者,血管内治疗成功再通后脑水肿增长(再通后与基线头部CT净水摄取率的差值)较多(P<0.05)｡上述研究提示,综合考量脑动脉侧支､组织水平侧支及静脉侧支三个层面的脑循环整体过程更具有重要的临床意义｡

4 总结与展望

近年来,对脑静脉侧支循环进行评估在接受血管内治疗的AIS患者中的应用价值受到越来越多的关注｡作为大脑侧支循环的关键构成部分,脑静脉侧支循环在AIS患者血运重建的复杂病理生理过程中的作用不可忽视｡多项研究结果表明,脑静脉可作为AIS患者影像学标志物为血管内治疗预后提供更多的关键信息｡未来的研究应综合考虑动脉流入途径､静脉流出途径以及广泛血管吻合,以期形成更为全面､标准化的系统评价方法,有助于深入探究脑静脉侧支循环在血管内治疗转归中的作用机制,优化临床治疗方案,最终改善患者的预后｡