【论著】炎性反应相关指标对急性缺血性卒中患者血管内治疗临床预后的影响

摘要:目的 探讨术前炎性反应相关指标对急性大血管闭塞性卒中患者血管内治疗(EVT)术后90 d临床预后的影响｡ 方法 回顾性连续纳入2019年1月至2021年1月在首都医科大学宣武医院急诊科和神经内科接受EVT的急性大血管闭塞性卒中患者,根据术后90 d改良Rankin量表(mRS)评分结果,将其分为预后良好组与预后不良组｡以mRS评分0 ~ 2分为预后良好,3 ~ 6分为预后不良,其中6分为死亡｡收集并分析两组患者的基线资料､血管危险因素､术前实验室检测指标､术前炎性反应相关指标[中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)､血小板与淋巴细胞比值(PLR)､全身炎症反应指数(SIRI)和系统性免疫炎症指数(SII)]､就诊流程时间､脑梗死分型及血管病变部位等临床资料｡将单因素分析中P < 0. 05且临床意义较大的项目为自变量纳入多因素Logistic回归分析,探讨EVT术后90 d预后不良的独立影响因素｡ 结果 共纳入426 例患者,其中预后良好组152 例(35. 7%),预后不良组274 例(64. 3%)｡(1)与预后良好组相比,预后不良组患者年龄､入院收缩压､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术后NIHSS评分均较高[67(58,76)岁比62(54,70)岁,Z = - 4 . 293; 153(138,170) mmHg比143(130,160) mmHg, Z = - 3. 559; 17(13,21)分比14(11,18)分,Z = - 4. 550;17(11,21)分比9(5,14)分,Z = - 7. 558],男性､饮酒比例均较低[60. 2%(165 / 274)比77. 0%(117 / 152),χ2 = 12.265;23.4%(64 / 274)比37.5%(57 / 152),χ2 = 9.615],糖尿病､卒中､冠心病比例均较高[33. 6%(92 / 274)比19. 7%(30 / 152),χ2= 9. 163;34. 3%(94 / 274)比20. 4%(31 / 152),χ2 = 9.126;28. 1%(77 / 274)比17. 1%(26 / 152),χ2= 6. 449],入院Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS)较低[8(7,9)分比9(8,10)分,Z =- 9. 134],组间差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡两组体质量指数､高血压病､高脂血症､心房颤动､吸烟､入院舒张压的差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡(2)与预后良好组相比,预后不良组患者急诊快测血糖､空腹血糖､中性粒细胞计数､C反应蛋白､D-二聚体､NLR､PLR､SIRI及SII水平均较高,淋巴细胞计数和单核细胞计数均较低,组间差异均有统计学意义[7. 5(6. 3,9. 8)mmol / L比6. 9(6. 0,8. 4)mmol / L,Z = - 2. 904;7. 5(6.2,10.6)mmol / L比6. 5(5. 3,8. 3)mmol / L,Z = - 5. 177;7. 4(5.1,9. 7)×109 / L比6. 5(5.0,8.6)×109 / L,Z = -2. 012; 29.2(13.0,78.1)mg/ L比12.6(7.1,17.7)mg/L,Z=-3.370;1.1(0.5, 2.7) mg / L比0. 6(0. 3,1. 7)mg / L,Z = - 3. 582;6. 5(4. 0,10. 5)比5. 1(2. 9,7. 7),Z = -3. 614;185.2(123. 1,281. 6)比153. 8(103. 8,217. 6),Z = - 3. 229;2. 2(1.3,3.6)比1. 7(1.1,3.0),Z =- 2. 222;1 361(758,2 401)比1 019 (535,1 746),Z = - 3. 265;1. 1(0. 8,1. 6)× 10 9 / L 比1.4(1. 1,1. 9)× 10 9 / L,Z = - 3. 513;0. 38(0. 28,0. 48)× 109 / L比0. 41(0. 32,0. 52)× 109 / L,Z =- 2. 334;均P < 0. 05];白细胞计数的组间差异无统计学意义(P > 0. 05)｡(3)与预后良好组相比,预后不良组患者血管再通达改良脑梗死溶栓(mTICI)分级2b ~ 3级的比例较低,发生症状性颅内出血(sICH)及肺炎比例均较高,组间差异均有统计学意义[85. 8%(235 / 274)比93. 4%(142 / 152),χ2= 5. 627;22. 6%(62 / 274)比2.6%(4 / 152),χ2 = 29. 857;54. 4%(149 / 274)比28. 3%(43 / 152),χ2= 26. 881;均P < 0. 05];两组急性卒中Org 10172治疗试验(TOAST)分型､流程时间及闭塞血管部位的差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡(4)多因素Logistic回归分析显示,既往卒中(OR = 2.302,95% CI:1. 350 ~ 3. 926,P = 0.002)､冠心病史(OR = 1. 902,95% CI:1.072 ~ 3. 372,P = 0. 028)､入院收缩压升高(OR = 1. 016,95% CI:1. 006 ~ 1. 026,P = 0. 002)､入院NIHSS 评分高(OR = 1.048,95% CI:1. 014 ~ 1. 083,P = 0.006)､术后并发肺炎(OR = 2.330,95% CI:3. 657 ~ 31. 741,P < 0. 01)､术后并发sICH(OR = 10.774,95% CI:1. 141 ~ 5.897,P < 0. 01)､mTICI 分级< 2b 级(OR = 2. 594,95% CI:1. 014 ~ 1. 083,P = 0.023)､高NLR(OR = 1. 135,95% CI:1.056 ~ 1. 219,P = 0. 001)是急性大血管闭塞性卒中患者EVT 后90 d 预后的独立危险因素,高SIRI 是EVT 后90 d 预后的保护因素(OR = 0. 898,95% CI:0. 809 ~ 0.997,P = 0. 045)｡ 结论术前高NLR 可能增加急性大血管闭塞卒中患者EVT 后90 d 预后不良的风险,术前SIRI 水平尚不能用于对EVT 后90 d 预后的评价｡本研究结果有待于未来扩大样本量以及行多中心前瞻性EVT 的炎性反应指标研究进一步证实｡

血管内治疗(endovascular treatment, EVT)开通闭塞的大血管可以显著改善急性缺血性卒中的临床结局但EVT 后的急性缺血性卒中患者预后受多种因素的影响｡多项研究表明,炎性反应在急性缺血性卒中患者继发性脑损伤及组织修复过程中起着重要作用,其中中性粒细胞水平在缺血性卒中后的炎性反应中升高最为明显,其通过释放炎症介质启动免疫防御对脑组织造成损伤｡此外,缺血性卒中后可触发免疫抑制,使淋巴细胞数量减少,进而导致神经保护功能的丧失及神经功能的恶化｡缺血性卒中后单核细胞的浸润会引起神经元死亡和神经功能障碍,同时也能刺激神经干细胞的分化和增殖｡但是单一的生物标志物易受机体内外环境的影响,并不能全面反映缺血性卒中后机体免疫炎性反应状态｡因此,炎性反应复合指标得到越来越多的关注｡中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)可反映过度炎性反应和保护调节的不平衡,可作为急性缺血性卒中患者不良预后的重要预测指标｡血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)､全身炎症反应指数(systemic inflammatory response index, SIRI)和系统性免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是全身性炎性反应的生物标志物,入院时高SIRI与急性缺血性卒中患者静脉溶栓后转归不良独立相关,而SII 是一个潜在的预测因素,可预测急性或慢性脑静脉窦血栓形成患者的不良预后｡目前,关于术前全身性炎性指标与大血管闭塞性急性缺血性卒中患者接受EVT 后的预后关系尚不明确｡因此,我们拟探讨术前NLR､PLR､SIRI､SII与该类患者神经功能结局的相关性｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2019 年1 月至2021 年1 月在首都医科大学宣武医院急诊科与神经内科接受EVT的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者426 例,其中年龄18 ~ 92 岁,中位年龄65(57,74)岁;男282 例(66. 2%),女144例(33. 8%)｡根据术后90 d改良Rankin量表(mRS)评分结果,将入组患者分为预后良好组与预后不良组｡本研究方案经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准(伦理号:临研审[2015]029号-修正3),并且获得患者或其家属对诊疗的知情同意并书面签字｡

1. 2 纳入与排除标准

纳入标准:(1)年龄≥ 18 岁;(2)临床确诊的急性缺血性卒中,符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准;(3)经头部CT 血管成像(CTA)或磁共振血管成像(MRA)或DSA证实存在大血管闭塞;(4)接受EVT｡

排除标准:(1)动脉瘤或动脉夹层;(2)术前合并急性感染性疾病;(3)凝血功能障碍;(4)严重心､肝､肾等脏器功能障碍;(5)自身免疫性疾病;(6)临床资料不全或无术后90 d临床随访资料｡

1. 3 资料收集及评价标准

收集并对比分析两组患者的人口学资料(年龄､性别)､体质量指数(body mass index,BMI)､既往史(高血压病､高脂血症､糖尿病､心房颤动､冠心病及卒中)､个人史(吸烟史､饮酒史)､入院时血压(收缩压和舒张压)､术前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术前Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS;前循环病变为ASPECTS､后循环病变为后循环ASPECTS)､实验室检测指标(急诊快测血糖､空腹血糖､中性粒细胞计数､淋巴细胞计数､单核细胞计数､血小板计数､C反应蛋白､D-二聚体)､炎性反应相关指标(NLR､PLR､SIRI､SII)､就诊流程时间(发病至就诊时间､就诊至动脉穿刺时间､发病至动脉穿刺时间､穿刺至血管再通时间)､急性卒中Org10172 治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型及血管病变部位(颈内动脉､大脑中动脉､颈内+大脑中动脉串联､椎动脉+基底动脉)｡

1. 4 实验室指标检测及炎性反应相关指标的计算

实验室指标检测仪器:全血细胞分析仪(Sysmes XN-20,希森美康株式会社,日本)､全自动生化分析仪(Automatic Analyzer 7600 Series,HITACHI,日本)､全自动凝血分析仪(Stago Evolution,Stago,法国)｡

实验室检测指标均在术前抽血完成检测,其参考值范围参照首都医科大学宣武医院检验科给出的标准,即急诊快测血糖(3. 9 ~ 6. 1 mmol / L)､空腹血糖(3. 9 ~ 6. 1 mmol / L)､中性粒细胞计数[(1. 8 ~6.4)× 109 / L]､淋巴细胞计数[(1. 0 ~ 3. 3)× 109 / L]､单核细胞计数[(0. 2 ~ 0. 7)× 109 / L]､血小板计数[(100 ~ 300)× 109 / L]､C反应蛋白(1 ~ 8 mg / L)及D-二聚体(0 ~ 0. 5 mg / L)｡

炎性反应相关指标的计算:NLR =中性粒细胞计数/淋巴细胞计数;PLR =血小板计数/淋巴细胞计数;SIRI =中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数;SII =血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数｡

1. 5 术后评估

术后即刻血管再通程度的评估采用改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级,完全再通定义为mTICI分级≥2b级｡

症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH)定义为EVT治疗术后36 h内头部CT或MRI证实存在脑出血,同时伴有NIHSS 评分较基线或最低NIHSS 评分时增加≥ 4 分或导致死亡｡术后卒中相关性肺炎指原无肺部感染的患者罹患感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症｡

1. 6 随访和预后评估

术后90 d 采用门诊或电话方式进行临床随访,以mRS评分≤2分为预后良好,mRS评分3 ~ 6分为预后不良,其中mRS评分6分为死亡｡

1. 7 统计学分析

应用SPSS 25. 0 软件进行统计学分析｡采用K-S对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用Student′s t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用Pearson χ2 检验或Fisher 确切概率法｡以术后90 d预后不良为因变量,将单因素分析中P < 0.05 且临床意义较大的项目为自变量纳入多因素Logistic回归分析(向前逐步回归法),对于连续变量由低到高纳入,对于分类变量以“否”为0､“是”为1 纳入,分析患者术后90 d预后不良的独立影响因素｡将自变量先行共线性检验,以方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)> 1 且越接近1 表明多重共线性越轻,VIF > 10表示存在严重多重共线性,则不进行多因素Logistic回归分析｡以P <0. 05为差异有统计学意义｡

2 结果

2. 1 两组患者基线资料及相关评分比较

426例急性缺血性卒中患者中,预后良好组152例(35. 7%),预后不良组274例(64. 3%)｡与预后良好组相比,预后不良组患者年龄､入院收缩压､入院NIHSS评分､术后NIHSS评分均较高,男性､饮酒比例均较低,糖尿病､既往卒中､冠心病比例均较高,入院ASPECTS较低,组间差异均有统计学意义(均P < 0.05)｡两组BMI､高血压病､高脂血症､心房颤动､吸烟､入院舒张压的差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡见表1｡

2. 2 两组患者实验室指标比较

与预后良好组相比,预后不良组患者急诊快测血糖､空腹血糖､中性粒细胞计数､C反应蛋白､D-二聚体､NLR､PLR､SIRI及SII水平均较高,淋巴细胞､单核细胞计数均较低,组间差异均有统计学意义(均P< 0. 05);白细胞､血小板计数的组间差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡见表2｡

2. 3 两组患者临床资料比较

与预后良好组相比,预后不良组患者血管再通达mTICI分级2b ~ 3级的比例较低,发生sICH及肺炎比例均较高,组间差异均有统计学意义(均P <0. 05);两组TOAST分型､就诊流程时间及闭塞血管部位的差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡见表3｡

2. 4 大血管闭塞性急性缺血性卒中EVT后90 d预后不良的影响因素

将单因素分析中P < 0. 05､临床意义较大且VIF接近1的项目作为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,既往卒中史､既往冠心病史､入院收缩压升高､入院NIHSS评分高､mTICI分级< 2b级､术后并发肺炎､术后并发sICH､术前NLR高水平是大血管闭塞性急性缺血性卒中患者EVT后90 d预后不良的独立危险因素(均P < 0. 05),术前高SIRI水平是大血管闭塞性急性缺血性卒中患者EVT后90 d预后的保护因素(P < 0. 05)｡见表4｡年龄､性别､糖尿病､入院ASPECTS､空腹血糖､PLR､SII未显示与EVT后90 d预后不良有关(均P > 0. 05)｡

3 讨论

炎性反应在急性缺血性卒中过程中起着至关重要的作用｡脑组织缺血后会发生一系列炎性反应事件,小胶质细胞和星形胶质细胞等免疫细胞激活,促炎细胞因子和趋化因子的释放,大量促炎性趋化因子会募集和激活白细胞;而活化的白细胞可通过释放有毒物质和促进氧化应激以加剧神经元损伤､扩大梗死体积｡白细胞(包括中性粒细胞､淋巴细胞和单核细胞)对炎性反应有不同的影响｡中性粒细胞通过释放炎症介质激活炎性反应诱导脑损伤,继而影响全身炎性反应和血-脑屏障,与卒中严重程度､出血性转化以及转归不良显著相关;单核细胞通过与血小板和内皮细胞的相互作用来促进炎性反应和血栓前途径;淋巴细胞可能通过调节儿茶酚胺和皮质醇水平以调节炎性反应和诱导抗炎反应｡单一的炎性反应细胞亚型并不能反映卒中后机体的免疫炎性反应状态,因此,复合炎性反应指标可能是更可供参考的炎性反应标志物｡

NLR是一种可以有效反映机体炎性反应的标志物,已被研究证实与多种肿瘤预后密切相关｡既往研究表明,NLR增高与急性缺血性卒中发病后90 d不良转归相关(OR = 1. 09,95% CI:1. 00 ~ 1. 20,P < 0.05),EVT术后24 h NLR增高为急性前循环大血管闭塞性卒中发病后90 d预后不良的独立危险因素(OR =1.061,95%CI:1.016 ~1.109,P =0.008)｡另有研究显示,急性缺血性卒中并发出血转化也与NLR升高独立相关(OR = 2. 34,95% CI:1. 36 ~4.01,P < 0. 01)｡一项来自中国西部的多中心研究结果显示,健康成年人NLR 的范围为0. 88 ~4.00｡本组426 例患者NLR 中位数为6 . 0(3 . 5,9 . 6),预后良好组与预后不良组患者NLR中位数值均高于文献报道的健康人群水平,且预后不良组NLR值高于预后良好组[6. 5(4. 0,10. 5)比5. 1(2. 9,7. 7),P < 0.01],进一步多因素分析显示,术前高NLR是急性大血管闭塞性卒中患者EVT后90 d不良预后的独立危险因素(OR = 1. 135,95% CI:1. 056 ~1. 219,P =0. 001)｡

本研究纳入人群包括前后循环大血管闭塞性卒中患者,且观察的实验室检查指标为术前,因此,更便于临床应用｡NLR升高与缺血性卒中后预后不良的相关机制可能与以中性粒细胞为主的炎性反应过度激活和系统抑制淋巴细胞有关｡缺血性卒中后发生脑组织损伤,血-脑屏障通透性改变,进而使星形胶质细胞通过释放促炎介质招募免疫细胞进入脑组织,中性粒细胞会首先进入大脑缺血区;此外,缺血性卒中发生时,血液中增加的趋化因子和黏附分子促进了中性粒细胞的释放,后者通过浓度梯度变化被趋化因子吸引进入脑缺血区域｡相较于中性粒细胞,缺血性卒中后淋巴细胞的活化可减少血-脑屏障的破坏,其机制与特定淋巴细胞亚型的脑保护性免疫调节功能相关,但卒中后又可能因皮质醇诱导的交感神经兴奋激活导致淋巴细胞相对减少,从而减弱了淋巴细胞的脑保护功能｡

SIRI是通过中性粒细胞､单核细胞､淋巴细胞计数经公式计算得到的一个新指标,综合了其不同的炎性反应免疫应答机制,已被广泛应用于评估肿瘤患者的临床转归｡在脑血管疾病方面,已有研究表明,SIRI可反映颅内动脉粥样硬化程度,预测脑出血以及蛛网膜下腔出血患者的临床转归｡有研究显示,SIRI可预测急性缺血性卒中患者静脉溶栓后的临床转归｡本研究单因素分析结果显示,与预后良好组相比,预后不良组患者SIRI 水平较高,组间差异有统计学意义(P < 0. 05)｡但多因素分析结果显示,术前SIRI低是EVT后90 d不良预后的独立危险因素(P < 0. 05)｡分析其原因可能由于SIRI是一项综合3种免疫细胞(中性粒细胞､单核细胞和淋巴细胞)的炎性反应指标,其中的单核细胞与脑组织的相互作用较为复杂｡单核细胞可分为促炎性单核细胞亚群和抗炎性单核细胞亚群,随时间的推移,促炎性单核细胞亚群的募集和浸润可减少,而抗炎性单核细胞亚群的募集和浸润可显著增加,提示单核细胞亚群在缺血性脑组织中的募集和浸润具有动态变化的特点｡该特点是否可以解释本研究结果,还需要未来细化患者发病及入组时间以进一步探讨SIRI对EVT后患者预后的影响｡

综上,术前NLR升高可能增加急性大血管闭塞性卒中患者EVT后90 d预后不良的风险,基于本研究的纳入与排除标准及单中心回顾性分析结果,目前尚不能评价术前SIRI是否对EVT后90 d预后不良参与作用,术前SIRI的变化是否可用于对急性大血管闭塞性卒中患者EVT后90 d神经功能的预测及其预测价值有待进一步探讨｡本研究仍存在一定的局限性:首先,本研究结果来源于单中心数据,尚不能反映急性缺血性卒中患者普遍的临床特点及血管内治疗情况｡其次,本研究是一项回顾性研究,可能存在选择偏倚｡因此,本研究结果有待于未来扩大样本量以及多中心前瞻性EVT的炎性反应相关研究进一步证实｡