Blood重磅|CAR-NK再度出世,竟比CAR-T细胞免疫疗法更有效?
2020-08-05 YT.Lin 微信公众号BioImmunology
在该研究中,研究人员将CAR基因工程与NK细胞协同结合,从而增加了NK细胞对耐药白血病/淋巴瘤的反应,同时结果表明,CAR-ML NK细胞治疗可能比CAR-T细胞更安全!
导读:自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK细胞)是机体重要的免疫效应细胞。在被IL-12、IL-15和IL-18激活后,NK细胞可分化为细胞因子诱导的记忆性(Cytokine-induced memory-like,ML)NK细胞,同时也将表现出更强的抗肿瘤活性。在该研究中,研究人员将CAR基因工程与NK细胞协同结合,从而增加了NK细胞对耐药白血病/淋巴瘤的反应,同时结果表明,CAR-ML NK细胞治疗可能比CAR-T细胞更安全!
目前的肿瘤免疫疗法,如免疫阻断剂疗法(Anti PD-1、PD-L1)、细胞免疫疗法多数聚焦于,激活患者自身的免疫系统(T细胞活性)以攻击肿瘤细胞。然而,并非所有的癌症患者都对这类免疫治疗存在应答,因此,多年来科学家一直在寻找可提高免疫治疗有效性的、新的肿瘤免疫治疗策略。
图1: https://doi.org/10.1182/blood.2020006619
2020年7月2日,Blood杂志发在线发表的一篇新研究“CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas”,来自华盛顿大学医学院的研究团队将免疫疗法的两种策略CAR(嵌合抗原受体)工程化和ML NK细胞组合成为一种新疗法,即CAR-ML NK细胞疗法。在治疗诸如白血病等血液癌方面,人体细胞和小鼠的研究结果显示这一疗法比单独使用CAR或记忆样NK细胞都更为有效,而且这种新疗法可能比CAR-T疗法更加安全[1]。
CAR-NK细胞疗法有许多优势
首先与CAR-T细胞不同,CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力,从而通过CAR靶向治疗时,肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。
其次,CAR-NK细胞疗法,在多个临床试验中,均显示数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此,与许多CAR-T细胞疗法的临床试验相比,CAR-NK细胞疗法均未表现出类似的安全问题,例如不存在细胞因子释放综合征的困扰。
最后,NK细胞不需要严格的HLA匹配,因此不会引起移植物抗宿主病,这是CAR-NK细胞疗法的巨大优势,同时也是CAR-T细胞免疫治疗的重大风险。
图2: CAR-NK制作流程[2]
新型治疗策略:CAR-ML NK细胞或可用于治疗实体瘤
在这项研究中,研究人员将CAR基因工程修饰赋予ML NK细胞,最终产生的免疫疗法结合了CAR和NK的优势。并且,研究发现,CAR-ML NK细胞疗法发生毒副作用反应(如细胞因子风暴、神经毒性等)的可能性更小,由此认为CAR-ML NK细胞疗法的安全性更佳。
该文通讯作者Todd A. Fehniger博士说:“免疫疗法在癌症治疗方面显示出巨大的希望,但我们需要更有效、更安全的免疫疗法。在利用NK细胞为白血病患者所开发的治疗策略的基础上,我们建立了这种结合方法。这一组合可以使NK细胞攻击癌细胞的能力增强,同时也可以使用CAR细胞疗法的基因工程方法将NK细胞导向通常被其忽略的肿瘤靶点,这从根本上改变了NK细胞可治疗的癌症类型,包括其它血液癌以及一些实体瘤。”
ML NK细胞源自患者自体NK细胞
ML NK细胞抗肿瘤活性的发现,源自该团队先前的研究。Fehniger团队收集了患者自身的NK细胞,使用特定的细胞因子诱导其分化,发现分化后NK细胞可主动攻击肿瘤。然后研究人员将这些处理后的NK细胞注射回患者体内进行治疗。结果显示这种诱导可使NK细胞在抗肿瘤时形成记忆,当这些细胞回输回人体时,将更有效地靶向肿瘤细胞,因此研究人员将这种细胞称为记忆样(ML)NK细胞。
在Barnes-Jewish医院进行的小型临床试验中,ML NK细胞能够使某些白血病患者达到持续缓解,然而并不是每个人都有效,仍有一些肿瘤细胞逃避了ML NK细胞的杀伤。之后,研究人员使用基因工程技术定制了CAR-ML NK细胞,赋予ML NK细胞识别肿瘤细胞的能力。
在动物实验中,使用这种CAR-记忆样(CAR-ML)NK细胞治疗白血病小鼠比单独使用记忆样NK细胞更有效,经过治疗的小鼠的存活期更长。此外,给予相对剂量更低的CAR-ML NK细胞治疗,仍然存在可喜的疗效。
图3: CD19 CAR-ML NK细胞治疗白血病小鼠
CAR-ML NK细胞的应用前景
该文的共同通讯作者Melissa Berrien-Elliott博士认为,异种异体来源的NK细胞可以在重症免疫缺陷小鼠中扩增,以达到有效的抗肿瘤活性,这本身就是一个很大的突破,打破了传统CAR-NK在体内无法达到有效扩增倍数这一瓶颈。同时,较小的剂量的CAR-ML NK细胞就能有效地控制肿瘤的生长,这或许能使CAR-ML NK细胞更快向临床应用转化。
另一方面,由于CAR-NK细胞免疫疗法极少产生严重的毒性反应,因此,鉴于CAR-ML NK细胞的强有力抗肿瘤活性,可在癌症早期即应用CAR-ML NK细胞免疫疗法。尽管,也有其他研究团队已开发出了CAR-NK细胞,但这些NK细胞多数来源自来自NK-92细胞或由干细胞诱导合成,而不是来自成年供体或患者本身的NK细胞,这也是与本项研究中所展示疗法的最大区别与优势所在。
作者寄语
“其他将干细胞人工分化为类似NK细胞的细胞疗法,无法保证这些分化后的细胞具有成熟NK细胞的所有特性。而我们的方案使用的就是成熟的NK细胞,研究已经证明成熟的NK细胞,对某些类型的癌症患者(特别是白血病患者)有效,诱导的记忆特性增加了这些细胞对多种癌症的持久性和有效性,”Fehniger博士说道,“在接下来的几年中,我们希望能够将CAR-ML NK细胞的培养过程模式化,以生产出足够量的细胞用于临床试验,同时也将致力于探讨,CAR-ML NK细胞在不同类型的人血液肿瘤的有效性。”
图4:Fehniger团队
资讯来源:
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/07/200723143649.htm
参考文献:
1. Gang, M., et al., CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood, 2020.
2. Pfefferle, A. and N.D. Huntington, You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(3).
作者:YT.Lin
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在此留言
#T细胞免疫疗法#
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MLNk细胞可以实现异体扩增确实是个很重要的进展。不过这种扩增能力的限度及杀伤效果的衰减程度依然需要观察。
135
#CAR-#
70
#CAR-NK#从作用机制上,对肿瘤效果应该是不错的,但是体外扩增太难。另外,回输时,如果细胞数量太少,可能不起作用,太多可能有不良反应。总之,离临床仍然有相当距离
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#细胞免疫#
91