Blood：NUDT15基因型指导MP剂量个体化可在不影响治疗效果的前体下降低其相关毒副作用

2018-03-26 MedSci MedSci原创

巯基嘌呤急性淋巴细胞白血病NUDT15DNA-GT

巯基嘌呤类药物是高效的抗白血病药物，但也存在剂量限制性毒性。近期Rina Nishii等人研究证实遗传性NUDT15缺陷是一种新型的巯基嘌呤毒性的遗传因素，并提供强有力的理论支持以NUDT15-指导的剂量个体化来预防该药物的副作用。研究人员利用CRISPR-Case9基因编辑技术，建立Nudt15-/-小鼠模型，来评估该策略用于活体时的有效性。与野生型小鼠相比，交叉MP剂量时，Nudt15-/-小

巯基嘌呤类药物是高效的抗白血病药物，但也存在剂量限制性毒性。近期Rina Nishii等人研究证实遗传性NUDT15缺陷是一种新型的巯基嘌呤毒性的遗传因素，并提供强有力的理论支持以NUDT15-指导的剂量个体化来预防该药物的副作用。

研究人员利用CRISPR-Case9基因编辑技术，建立Nudt15-/-小鼠模型，来评估该策略用于活体时的有效性。与野生型小鼠相比，交叉MP剂量时，Nudt15-/-小鼠发生重度白细胞减少、体重迅速下降、早期毒性死亡和骨髓细胞减少更明显。在MP剂量依赖性模式中，Nudt15-/-小鼠的巯基嘌呤活性代谢产物过度积累（如DNA-TG），似是毒性增加的原因。MP剂量减少，可有效减少Nudt15-/-小鼠产生的DNA-TG量，大幅度的减轻Nudt15缺乏介导的毒性。

在95位急性淋巴细胞白血病患儿中，校正MP剂量也可直接改变DNA-TG水平，其效应与NUDT15缺乏的程度成正比。此外，研究人员利用携带整合性Nudt15基因型的白血病小鼠发现，与暴露在标准剂量下的野生型小鼠相比，MP剂量减少时，对于Nudt15-/-小鼠，仍具有治疗效果。

综上所述，本研究证实NUDT15基因型指导MP剂量个体化可在不影响治疗效果的前体下，预先减少毒性。

原始出处：

Rina Nishii，et al.Preclinical evaluation of NUDT15-guided thiopurine therapy and its effects on toxicity and anti-leukemic efficacy.Blood  2018  ：blood-2017-11-815506；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-11-815506

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