北京大学孔炜团队发现细胞外基质Nidogen-2 维持血管平滑肌细胞收缩表型并抑制血管损伤后新生内膜形成

2021-08-02 JACKZHAO MedSci原创

首次发现基底膜蛋白Nidogen-2通过调控Jagged1-Notch3信号以维持血管平滑肌细胞收缩表型并抑制血管损伤后再狭窄，具有重要的理论意义。

2021年7月28日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授在心血管领域顶级期刊《Circulation》（IF=29.69）上发表了题为“Nidogen-2 Maintains the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells and Prevents Neointima Formation via Bridging Jagged1-Notch3 Signaling”的研究论文，首次发现基底膜蛋白Nidogen-2通过调控Jagged1-Notch3信号以维持血管平滑肌细胞收缩表型并抑制血管损伤后再狭窄，具有重要的理论意义。北京大学基础医学院博士研究生毛晨峰、马子涵、博士后贾一挺为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院孔炜教授为通讯作者。该工作还受到崔庆华教授、周源副研究员、孙金鹏教授等的支持与合作。

Nidogen-2 Maintains the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells and Prevents Neointima Formation via Bridging Jagged1-Notch3 Signaling，Originally published28 Jul 2021https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053361

血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转化是发生在动脉粥样硬化、血管再狭窄等心血管疾病早期的关键病理过程。探究维持VSMC收缩表型的相关分子和信号通路对于血管重塑性疾病的治疗具有重要意义。

细胞外基质主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖组成，构成了一个支持组织完整性和微调细胞行为的动态微环境。最近的一项定量蛋白质组学分析确定了人类主动脉中的 150 多种基质蛋白，并揭示了损伤后新内膜中的动脉 ECM、动脉硬化斑块和动脉瘤。孔炜教授团队之前的工作揭示了ECM 蛋白软骨寡聚基质蛋白 (COMP) 维持 VSMC 的收缩表型并抑制新生内膜形成，并发现了COMP的降解酶——金属蛋白酶 ADAMTS-7 促进VSMC去分化及新生内膜和动脉粥样硬化的发生发展。

虽然越来越多的证据已经揭示了细胞外基质蛋白（ECM）在干细胞、癌症和骨病领域的发育、细胞迁移、增殖、细胞死亡和信号转导中的作用，但细胞外基质微环境如何调节血管平滑肌细胞 (VSMC) 的收缩表型并维持血管稳态仍然难以捉摸。

该研究通过使用Gene Ontology（GO）注释结合文献检索收集了VSMC表型相关基因数据集（VSMCPRG数据集）。通过ECM 蛋白基因与来自 VSMCPRG 数据集的基因之间的蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建及分析，结合实验方法验证发现了候选基因 Nidogen-2，一种参与维持 VSMC收缩表型的ECM糖蛋白。Nidogen-2 缺陷的 VSMC 发生表型转化，通过建立Nidogen-2^-/-小鼠及血管损伤模型，发现基底膜蛋白Nidogen-2显著抑制血管损伤后的新生内膜形成。进一步的生物信息学、免疫共沉淀和荧光素酶分析等一系列工作揭示了Nidogen-2与传统的 Notch 配体 Jagged1 特异性相互作用。Nidogen-2增强了 Jagged1和 Notch3 的相互作用并放大下游信号激活。相反，Nidogen-2 缺陷的 VSMC表现出Jagged1与Notch3 相互作用及信号转导受损。

因此，与野生型小鼠相比，Jagged1过表达抑制新生内膜形成的作用在Nidogen-2^-/-小鼠中减弱。该研究揭示了基底膜蛋白Nidogen-2在维持血管平滑肌细胞收缩表型的关键作用。NID2-JAG1-Notch3相互作用的发现扩大了我们对细胞外基质蛋白如何影响细胞行为的理解，为临床治疗该类疾病提供新的靶点。

参考文献：Nidogen-2 Maintains the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells and Prevents Neointima Formation via Bridging Jagged1-Notch3 Signaling，Originally published28 Jul 2021https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053361

作者：JACKZHAO

版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言