EGFR-TKI耐药后的检测标本选择:组织活检vs.液体活检

2017-08-09 佚名 肿瘤资讯

奥希替尼是一种不可逆的三代EGFR-TKI,可以选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月,奥希替尼在华上市,开创了EGFR TKI耐药后T790M阳性患者的精准治疗新时代。随着泰瑞沙的上市,如何敏感、准确地检测T790M突变成为临床关注的热点。

奥希替尼是一种不可逆的三代EGFR-TKI,可以选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月,奥希替尼在华上市,开创了EGFR TKI耐药后T790M阳性患者的精准治疗新时代。随着泰瑞沙的上市,如何敏感、准确地检测T790M突变成为临床关注的热点。

目前,国内外权威指南均强调,EGFR-TKI一旦耐药,应进行T790M突变检测。那么,临床上,是应该组织检测优先,还是血液检测优先呢?首先,我们先来看看目前国际、国内的权威指南推荐:2017年NCCN非小细胞肺癌指南(V6版)再次强调:TKI耐药患者应组织活检先行、血液检测补充;2017年《CSCO肺癌临床指南》也推荐先行组织检测;2016 IASLC EGFR突变型晚期NSCLC管理共识中指出,TKI耐药患者,组织活检先行、血液检测补充;2015年NSCLC血液EGFR基因突变检测中国专家共识也推荐,对于TKI耐药患者,组织活检先行、血液检测补充。为什么上述指南和共识均推荐组织先行呢?

(一)血浆或组织检测确认的T790M突变患者,均能从三代EGFR TKI治疗中获益

上一期我们介绍到,既往三代EGFR TKI的临床研究中均以组织T790M检测作为研究入组的检测(上期回顾:T790M突变检测,实现EGFR TKI耐药患者的精准治疗),T790M阳性患者接受三代EGFR TKI治疗的ORR为60-70%,中位PFS为9.6-10.1个月。回顾性分析发现,采用血浆标本检测到T790M突变的患者,接受三代EGFR TKI治疗的临床疗效与组织检测T790M阳性患者相当,提示血浆检测可以作为组织检测的替代手段。

Thress et al. 等的研究显示,组织或血浆检测T790M突变的患者,接受奥希替尼治疗的临床缓解率相当,分别为61%和59%。这一结果,也在其他研究中得到验证,血浆检测阳性和组织检测阳性患者,接受奥希替尼治疗的ORR分别为63%和62%,中位PFS均为9.7个月。此外,在另一个三代EGFR TKI中,也同样观察到类似的现象。血浆检测T790M阳性患者和组织检测阳性患者,接受rociletinib (CO-1686)治疗的未确认的客观缓解率分别为52%和44%。以上证据支持,在临床实践中,血浆可以作为组织标本的补充手段。然而,Oxnard et al. 等人的研究揭示,对于组织检测或血浆检测T790M阴性的患者,接受奥希替尼治疗的ORR分别为26%和46%。进一步的研究发现,血浆检测存在较高的假阴性率,很多血浆检测为T790M阴性的患者,采用组织检测发现T790M阳性,这可能是造成组织和血浆阴性ORR存在较大差异的原因。因此,研究者提出了一个替代的临床管理模式,即所有的患者先进行血浆T790M突变检测,如果T790M阴性,则应该进行组织检测进一步确认。Karlovich et al等人的研究,也同样支持上述模式。尽管这一临床管理模式可能可以使部分患者免于重复组织活检,但尚需在大规模前瞻性研究中进行验证,以进一步明确这一治疗模式是否适用于NSCLC患者的临床管理。

(二)组织和血浆检测T790M突变的一致性分析

既往已经有多个研究对比了组织和血浆ctDNA检测T790M的一致性分析,以探索当组织检测不可及时,血浆检测能否作为替代手段。尽管目前已经开发了多种血浆检测的技术,但目前组织检测仍然是金标准,需以组织检测的结果作为标准,来评价不同血浆检测方法的检测效能。既往的研究在采用4种不同的血浆检测方法,检测了38个血浆标本,以评估不同方法与组织检测的一致性。当以组织检测结果作为标本进行对比,分别采用cobas法、ARMS法、数字PCR和BEAMing法检测血浆的EGFR T790M突变,与组织检测的一致率分别为57%、48%、74%和70%。组织和血浆检测T790M突变的一致性研究总结如下表1。

表1. 组织和血浆检测T790M突变的一致性对比

总结

尽管AURA系列研究显示,血液与组织检测T790M突变对于奥希替尼具有相似的疗效预测作用。但是目前血浆检测不同平台灵敏度不一,血浆中的游离DNA总量低,半衰期短,检测容易出现假阴性。因此,对于EGFR TKI耐药的患者,应优先采用组织检测。对于再次组织活检有困难的患者,可以采用血浆检测,但推荐采用有充分数据支持,灵敏度相对较高同时特异性也有保证的平台。

作者:佚名



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