论文解读｜Changliang Shan/Shuai Zhang教授团队揭示胆汁酸肠肝循环中断如何影响肝癌进展

近年来，公众健康受到了越来越多的关注，而癌症和肥胖作为两大热门话题，其背后的复杂的葡萄糖和脂质代谢机制更是引起了广泛关注。然而，当前的研究主要聚焦于关键代谢酶，却忽视了代谢途径的整体相关性。

南开大学的ChangliangShan教授团队联合天津中医药大学的Shuai Zhang教授团队在本刊发表了题为“Interruption of bile acid enterohepatic circulation inhibits glycogen synthesis and promotes hepatocellular carcinoma progression”的研究快讯，揭示了胆汁酸肠肝循环中断对肝癌进展的影响。主要发现如下:

1. 肝细胞癌中的糖原代谢紊乱

研究团队发现肝细胞癌（HCC）组织中糖原代谢酶的表达显著下调，其下调与肿瘤等级、生存率和诊断密切相关（图1A）。尽管这些酶在HCC细胞中的突变频率较低，但它们表达的下调抑制糖原代谢途径，这表明肝癌细胞的代谢重编程可能促进了其快速增殖，进一步强调了糖原代谢在肝癌临床诊断和治疗中的重要作用。

图1. 胆汁酸循环调节糖原合成并促进肿瘤进展

2. 胆汁酸转运蛋白SLC10A1的作用

SLC10A1是一种胆汁酸转运蛋白，是糖原代谢的关键调节因子之一。研究团队发现，SLC10A1在HCC中的表达受到抑制（图1B），并与HCC患者的分级和总体生存率显著相关。这些结果暗示SLC10A1通过调节糖原代谢酶的表达来影响HCC的进展。研究还确定了SLC10A1与这些酶之间表达的正相关性（图1C），揭示了其在胆汁酸肠肝循环中的上游角色及其对胆汁酸受体FXR转录活性的调节影响（图1D）。这为理解HCC中的代谢失调提供了新的视角，并提示SLC10A1可能成为潜在的治疗靶点。

3. 分子机制和治疗意义

对相关分子机制的研究显示，胆汁酸受体FXR在HCC中下调，且与糖原代谢酶的表达呈正相关。此外，研究发现糖原代谢酶基因的启动子中存在FXR结合元件（图1E）。这些结果表明 SLC10A1与CYP7A1和ABCB11协同抑制肝癌细胞中胆汁酸的合成和循环，降低FXR的转录活性，并调节糖原代谢酶的表达。研究团队发现，二嗪农具有通过阻断胆汁酸转运来抑制糖原合成的潜力（图1F），这提示了一种新的针对HCC代谢途径的治疗方法。然而，研究也强调了需要关注二嗪农可能带来的毒副作用，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。

这项研究不仅深化了我们对胆汁酸循环与肝癌进展之间复杂关系的理解，而且为开发更有效的肝癌治疗方法提供了新的希望。通过进一步阐明这些代谢途径，可能为开发更有效的HCC治疗方法提供了希望。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000788 

引用这篇文章：

Wang J, Dai X, Chang H, et al. Interruption of bile acid enterohepatic circulation inhibits glycogen synthesis and promotes hepatocellular carcinoma progression. Genes Dis. 2023;10(6):2218-2221.