ADC药物大展拳脚！突破性III期数据显示：Enhertu可降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72%

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。大约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。

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尽管使用曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展⁵。需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期。

在欧洲肿瘤内科学会全体大会上发表的突破性III期头对头DESTINY-Breast03结果支持Enhertu作为潜在新治疗标准用于既往接受过治疗的患者。同样，发布于ESMO会议的II期试验DESTINY-Breast01的数据令人印象深刻，显示接受两种或更多种HER2靶向方案后的HER2阳性患者中位总生存期为29.1个月。

DESTINY-Breast03头对头III期试验的阳性结果表明，阿斯利康与第一三共合作的靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan，简称DS8201），显示出优于恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)的无进展生存期 (PFS)。恩美曲妥珠单抗为HER2靶向抗体偶联药物，目前批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一种靶向HER2的ADC。DS8201采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS8201（5.4mg/kg）在加拿大、欧盟、以色列、日本、英国和美国被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，DS8201（6.4mg/kg）在以色列、日本和美国被批准用于接受以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

在DESTINY-Breast03的预设中期分析中，DS8201显示疾病进展或死亡风险比T-DM1降低了72% (风险比 [HR] 0.28; 95% 置信区间 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10^-22)。DS8201和T-DM1组分别进行了15.5个月和13.9个月的随访后，通过盲法独立中央 (BICR) 评估，接受DS8201治疗的患者的中位PFS未达到 (95% CI 18.5-NE)，而T-DM1为6.8个月 (95% CI 5.6-8.2)。

在研究者评估的PFS关键次要终点中，接受DS8201治疗的患者比接受T-DM1治疗的PFS改善了三倍，分别是25.1个月对比7.2个月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10^-24)。在包括有稳定脑转移病史患者DS8201的关键亚组分析中，接受DS8201治疗观察到一致的PFS获益。

• DS8201有改善总生存期 (OS) 的强烈趋势 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 标称p = 0.007172)，然而该分析尚未成熟且暂无统计学意义。几乎所有接受DS8201治疗的患者在1年内存活 (94.1%)，而接受T-DM1治疗的患者中只有85.9%存活。
• DS8201组的确认客观缓解率 (ORR) 是T-DM1组的两倍以上 (79.7% 对34.2%)。在接受DS8201治疗的患者中观察到42 (16.1%)个完全应答 (CR) 和166 (63.6%)个部分应答 (PR)，相比之下，在接受T-DM1治疗的患者中观察到23 (8.7%)个完全应答（CR）和67 (25.5%)个部分应答（PR）。

巴塞罗那国际乳腺癌中心 (IBCC) 负责人Javier Cortés博士说：“以前接受过HER2阳性转移性乳腺癌治疗的患者通常会在不到一年的时间内经历疾病进展。在DESTINY-Breast03接受DS8201治疗的患者的疗效终点和关键亚组中看到的获益高度一致且显著，这让DS8201有望成为既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗的新标准。”

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁Susan Galbraith表示: “这是一项突破性的成果。DESTINY-Breast03结果表明研究人员评估DS8201的无进展生存期提高了三倍，疾病控制率超过95%，而T-DM1为77%。此外，其安全性状况令人鼓舞，本试验中无4级或5级间质性肺病事件。这些数据前所未有，代表了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的潜在模式转变，并说明了DS8201有望在早期治疗中改善更多患者生活。”

“通过对DS8201与另外HER2靶向ADC药进行评估的早期生存数据显示，几乎所有接受DS8201治疗的患者在一年后都存活，积极预示了这种药物将改变HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。这些具有里程碑意义的数据将成为我们与全球卫生部门讨论的基础，以尽快将DS8201作为更有效的治疗方案带给既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。”第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita介绍。

DESTINY-Breast03结果摘要

ⁱ 研究中使用的剂量
ⁱⁱ 经过盲法独立中央评估
ⁱⁱⁱ 无统计学意义
^iv 客观缓解率（OOR）为完全应答(CR) + 部分应答(PR)
^v 疾病控制率(DCR)为完全应答(CR) + 部分应答(PR) +疾病稳定(SD)

DESTINY-Breast03 试验中DS8201最常见不良事件的安全性特征与既往临床试验一致，未发现新的安全性问题。DS8201组最常见的3级或更高级别的治疗时出现的不良事件为中性粒细胞减少 (19.1%) 、血小板减少 (7.0%) 、白细胞减少 (6.6%) 和恶心 (6.6%)。

有27例 (10.5%) 由独立裁决委员会确定治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎报告。大多数 (9.7%) 为低级别 (1级或2级)，报告2例3级 (0.8%) 事件。未发生4级或5级ILD或肺炎事件。

同时，在ESMO大会上还介绍了关键的DESTINY-Breast01 II期试验的更新结果，结果显示，DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受两种或更多种既往靶向HER2方案治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中继续表现出令人印象深刻的疗效和持久缓解。

• 中位随访时间为26.5个月，在接受DS8201治疗的患者中观察到应答持续增加，更新的客观缓解率为62.0%，包括一例新增的完全缓解 (7.1%)。也观察到18.2个月的中位响应持续时间 (DoR)。
• 中位PFS为19.4个月。在中位随访31.1个月的OS的探索性分析中，在较大成熟度 (52%) 评估，更新的中位OS为29.1个月。

DS8201在DESTINY-Breast01中观察到的总体安全性和耐受性特征与先前观察到的一致。截至2021年3月26日的数据截止日期，有一例由独立裁决委员会确定的治疗相关1级ILD或肺炎的新病例。

DS8201基于DESTINY-Breast01 试验的结果，在美国、日本、欧盟和其他几个国家被批准用于治疗已接受过两种或以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

据悉，目前DS8201单药在多种HER2靶向癌症中（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗癌治疗的试验也在进行中。

基于DESTINY-CRC01和DESTINY-G01试验的数据，DS8201在《2021年临床癌症进展》报告中被定义为“ASCO年度临床进展：胃肠道癌症的分子图谱驱动进展”两项重大进展之一。同时，基于DESTINY-Lung01试验HER2突变队列的中期结果，被定义为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的年度进展之一。

2020年5月，DS8201还获得了突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或之后疾病进展的HER2突变转移性NSCLC患者。

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