PNAS：上海交大研究人员揭示mTOR抑制剂对DNMT3A突变相关白血病的治疗作用

2017-05-05 万纹生物通

来自上海交通大学医学院，瑞金医院等处的研究人员发表了题为“Conditional knockin of Dnmt3a R878H initiates acute myeloid leukemia with mTOR pathway involvement”的文章，分析了DNMT3A最常见的突变形式，发现mTOR通路激活是白血病致病机理中的关键参与者，并且也揭示出了mTOR抑制剂对DNMT3A突变相

来自上海交通大学医学院，瑞金医院等处的研究人员发表了题为“Conditional knockin of Dnmt3a R878H initiates acute myeloid leukemia with mTOR pathway involvement”的文章，分析了DNMT3A最常见的突变形式，发现mTOR通路激活是白血病致病机理中的关键参与者，并且也揭示出了mTOR抑制剂对DNMT3A突变相关白血病的治疗作用。

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，由陈竺、陈赛娟院士研究组完成。陈赛娟和陈竺这对令业界羡慕的院士伉俪师出同门，在同一个实验室工作二十余载，在血液学、分子生物学研究领域共同发表了大量重要的科研成果，他们在最近的Cell人物专题文章中回顾了科研生涯，感触从中西方古老的智慧中获益良多，特别是中国古老的“以毒攻毒”思想教会了他们如何辩证的看待问题，同时现代西方的科研训练，先进的科学技术也帮助他们在分子层面深入地了解疾病进展的每一步，从而更有针对性地进行科研突破。

越来越多的研究指出，在人类肿瘤疾病中肿瘤相关基因会发生低甲基化或超甲基化现象，表明DNA甲基化模式的改变与肿瘤的发生发展有关。基因组甲基化模式的建立和维持由DNA甲基转移酶（DNMT）负责完成。在哺乳动物中，主要存在3类具有催化活性的DNMTs——分别是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，以及1个缺少甲基转移酶活性的类似蛋白DNMT3L。

其中DNMT3A在肿瘤相关基因表观遗传调控过程中，一方面可以直接行使催化功能对目的基因启动子的CpG岛甲基化，实现甲基化状态改变达到转录沉默效果；另一方面可以通过特定的结构域与相关因子协同作用来实现特异性甲基化模式。在肿瘤发生中DNMT3A可与细胞内的转录因子、组蛋白甲基转移酶及miRNA作用，共同完成对肿瘤相关基因的调控。

此前研究组曾发现在大约25%的AML患者中DNMT3A基因突变导致了pre-LSCs形成。pre-LSCs与正常造血干细胞相似，但却异常生长。这些细胞能够在化疗中存活下来，并可在缓解期的骨髓中找到它们。它们形成了一种细胞库，可能最终获得其他一些突变而导致了疾病的复发。

Dnmt3a R878H是DNMT3A最常见的突变形式，在最新这篇文章中，研究人员通过条件敲入（conditional knockin）构建了相关的小鼠模型，发现Dnmt3a R878H足以启动AML，并且小鼠中也出现了人类白血病特征。白血病起始细胞中富含造血干细胞，即祖细胞，研究人员通过基因表达分析，DNA甲基化和组蛋白修饰分析，以及针对动物模型中细胞增殖和分化重要调控因子的功能检测，不仅发现了mTOR通路激活是白血病致病机理中的关键参与者，而且还揭示出了mTOR抑制剂对DNMT3A突变相关白血病的治疗作用。

哺乳动物DNMT3A蛋白由912个氨基酸组成，参与其翻译合成的mRNA长度约为4.3 kb。DNMT3A蛋白的结构主要由起调节作用的N端与起催化作用的C端组成。其中，其N端的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(PWWP)区域可与染色质相互作用，因而DNMT3A蛋白的调节区域可结合多种转录抑制物，如辅抑制物RP58，致癌因子PML-RAR或异染色质蛋白(HP)1B。DNMT3A蛋白亦可与DNMT1相互作用，活化组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1，从而使组蛋白脱乙酰化及基因转录抑制。NMT3A基因突变可导致细胞基因组DNA异常甲基化，包括基因组DNA总体甲基化水平减低及部分基因启动子区CpG岛甲基化水平增高状态。因此，DNMT3A成为了近年表观遗传学机制研究的重要分子。

2014年，来自Margaret公主癌症中心的癌症研究人员，发现前白血病干细胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引发急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治疗、触发AML患者疾病复发的罪魁祸首。在大约25%的AML患者中DNMT3a基因突变导致了前白血病干细胞形成。

此后陈赛娟院士在其发表的综述文章中指出，尽管DNMT3A突变有可能只是将造血干细胞转变为了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，这一驱动突变似乎从AML发病到复发持续地发挥功能。因此，在AML中鉴别并靶向DNMT3A突变一类的白血病前期突变，是治疗AML及减少复发风险的一种有前景的策略。

原始出处：

Dai YJ， Wang YY， Huang JY， Xia L， et al. Conditional knockin of Dnmt3a R878H initiates acute myeloid leukemia with mTOR pathway involvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 1.

作者：万纹

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