免疫检查点抑制剂治疗癌症的同时也有副作用？

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路,通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤,并参与维持对于自身抗原的耐受。

利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。近年来,靶向共抑制分子如CTLA-4和PD-1开发的抗体药物在临床应用中获得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域。因此靶向免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景。

“免疫检查点抑制剂”这类药物（跟我们传统中的药物还是有区别的），是2013年美国ASCO学会特别报道的一种，主要针对的就是肿瘤细胞逃避免疫攻击的几个关键环节。

通过对这些环节的阻断，使得人体内的免疫细胞可以大量地增殖活化，并且顺利准确地找到肿瘤细胞，对肿瘤细胞进行精确地“歼灭”。

目前来看，“免疫检查点抑制剂”最常见的是两大类，一类叫做”CTLA-4”抑制剂，另一类就是大名鼎鼎的”PD-1/PD-L1”抑制剂。这些抑制剂，都是科学家们人工制造出来的蛋白质，这些蛋白质一经进入体内，就可以迅速地与存在于我们体内的另一些蛋白质（这些蛋白质有的存在在免疫细胞上，有的存在在肿瘤细胞上）相结合，从而使免疫细胞具有了杀灭肿瘤细胞或者识别肿瘤细胞的能力。

”CTLA-4”抑制剂，在肿瘤的免疫逃避机制中，其中的一个环节是树突状免疫细胞（DC细胞）在淋巴结中无法将肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使得幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞阶段。这里面最主要的原因在于一种叫做CTLA-4的蛋白质的存在。这种蛋白质位于幼稚T淋巴细胞的表面，它一旦发挥功能，就阻碍了携带有肿瘤信息的DC细胞刺激幼稚T淋巴细胞的活化，换句话说，在蛋白质CTLA-4存在的条件下，人体里产生的能够杀伤肿瘤的成熟T淋巴细胞的数量会大大下降，使人们没有足够的免疫细胞应对肿瘤细胞的侵袭。而”CTLA-4”抑制剂一旦与CTLA-4相结合，幼稚的T淋巴细胞就会大量转化为可以杀灭肿瘤的成熟T淋巴细胞，于是，杀灭肿瘤细胞的能力大大加强。

”PD-1/PD-L1”抑制剂，这类抑制剂是目前来看治疗恶性肿瘤最具前景的免疫治疗药物，如果细分的话，可以分为”PD-1”抑制剂（即我们常说的”O”药、”K”药）和”PD-L1”抑制剂。

它们虽然是两种药物，但是抗肿瘤的机制基本相同。肿瘤细胞逃避免疫攻击最为关键的一个环节，就是肿瘤细胞通过“化妆”，让活化的T淋巴细胞无法识别。就好比“敌人”藏身于茫茫人海中，以至于“特种兵”们找不到攻击的对象。这里面PD-1、PD-L1这两种蛋白质起到了关键性作用。PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，特种兵成熟T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当成“朋友”来看待，而不对其进行攻击。”PD-1”抑制剂或”PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，这样就阻止了PD-1和PD-L1的结合，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱“特种兵”的追杀。

从以上的描述不难看出，“免疫检查点抑制剂”这类药物，与传统的抗肿瘤药物有着本质的不同，它们并不是以肿瘤细胞为目标直接对其进行杀伤，而是以调节人们自身的免疫功能为目的，通过改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，改变肿瘤细胞的微环境，激发出免疫细胞攻击肿瘤的巨大潜能，借助自身免疫细胞来杀灭肿瘤，从而达到治疗肿瘤的最终目标。

自从人类发明了“免疫检查点抑制剂”，恶性肿瘤的治疗已经走在了正确的道路上，相信今后会有越来越多的恶性肿瘤患者从免疫治疗中获益，这种免疫治疗方法，会挽救更多患者的生命。

在内分泌学会的年度会议ENDO 2020上发表的一项研究结果表明，治疗癌症的免疫检查点抑制剂出现后，甲状腺功能不全比早前预想的更普遍。这一研究将在内分泌学会期刊的一个特别补充版上发表。

癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂治疗，已经成为治疗某些类型癌症的重要组成部分，并且能让一些患者症状持续缓解。免疫检查点抑制剂是让免疫系统“刹车”的药物，也能帮助免疫系统识别和攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂已经证实能够治疗各类癌症患者，例如那些患有乳腺癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌，头颈肿瘤，肝癌，肺癌，皮肤癌，胃癌和直肠癌的患者。

除了这些治疗优点，可能的副作用还包括免疫相关的不良事件，即免疫系统攻击正常的，非癌性细胞。更常见但轻微的副作用之一就是甲状腺功能异常，尤其是甲状腺功能低下（甲状腺功能不活跃）。

“目前还不清楚这种副作用在临床试验环境之外的范围有多大，所以研究人员利用电子健康记录中的信息来确定这种情况在实践中有多普遍，”加州大学旧金山分校的首席研究员、医学博士佐伊·科万特说。了解谁会出现这些免疫相关的不良事件，为什么会出现这些不良事件，以及它们对治疗反应的影响是优化免疫检查点抑制剂使用的重要部分。”研究员们分析了旧金山加州大学的电子健康记录数据，是关于从2012年到2018年每一个用免疫检查点抑制剂治疗癌症的患者的记录。

他们排除了任何患有甲状腺癌的人，无论这是否是免疫检查点抑制剂的适应症，或预先存在的甲状腺疾病。在剩下的1146名患者中，他们寻找的是那些有某种类型甲状腺功能障碍的人——甲状腺激素水平异常或服用甲状腺药物的人。黑色素瘤是最常见的癌症治疗(32%)，其次是非小细胞肺癌(13%)。

总的来说，接触免疫检查点抑制剂的受试者中有19%出现甲状腺功能障碍。相比之下，一项临床试验综述发现，较低的比例- 6.6%的免疫检查点抑制剂患者出现甲状腺功能减退，2.9%的患者出现甲状腺功能亢进或甲状腺过度活跃。

新的研究发现，甲状腺问题因癌症类型而异。

甲状腺功能障碍的发生率从10%的脑瘤胶质母细胞瘤患者到40%的肾细胞癌患者不等。肾细胞癌是一种肾癌。虽然甲状腺功能障碍和特异性免疫检查点抑制剂之间没有显著的相关性，但与单独使用pembrolizumab (Keytruda)(18%)、nivolumab(18%)或ipilimumab(15%)相比，联合使用nivolumab (Opdivo)和ipilimumab (Yervoy)(31%)的患者更常见甲状腺功能障碍。

参考：https://medicalxpress.com/news/2020-03-cancer-treatment-immune-checkpoint-inhibitors.html