GUT：炎症性肠病中的粪便代谢组及其决定因素

在肠道疾病（如炎症性肠病（IBD））的情况下，宿主-微生物群共生的特征至关重要，在肠道环境中，肠道环境受到严重干扰，但致病机制在很大程度上仍然未知。IBD是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，由两种主要亚型组成：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

在IBD中，活动性疾病的特点是严格厌氧细菌的丧失、兼性厌氧物的开花和肠道化学环境的改变。例如，在IBD患者的粪便中，肠道屏障保护短链脂肪酸（SCFA）的减少以及胆酸、鞘脂和色氨酸衍生代谢物的改变。然而，人体中的大量分子仍然没有特征化，因此它们对人类健康的影响保持未知。考虑到小分子的子集，包括微生物组衍生的代谢物，已被证明可以调节免疫反应，因此对这些代谢物进行表征并了解哪些因素决定了它们在肠道中的浓度至关重要。

质谱技术的最新技术进步使广泛的已知和化学注释分子的高通量表征和定量化成为可能。在这种情况下，粪便代谢物的表征具有发现非侵入性生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。然而，迄今为止，对IBD患者的粪便进行非靶向代谢组学的研究一直很少，样本量有限，缺乏关于宿主遗传学、生活方式、饮食和临床特征的深入信息。

2023年3月31日发表在GUT的研究旨在确定IBD患者肠道代谢的改变，以确定影响粪便代谢物水平的因素。研究人员发现强调了粪便代谢物作为IBD生物标志物的潜力，并表明，尽管受到生活方式、遗传学和疾病的影响，但粪便微生物是肠道中代谢物水平和成分的强大预测因素。在424名IBD患者和255名非IBD对照组患者的大便样本中测量了1684种不同的粪便代谢物和8种短链和支链脂肪酸。使用回归分析来比较病例和对照组之间的代谢物浓度，并确定代谢物与每个参与者的生活方式、临床特征和肠道微生物群组成之间的关系。此外，对粪便代谢物水平进行了全基因组关联分析。

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的糞便代谢物改变

实验结果确定了300多个分子，这些分子在IBD患者的粪便中差异丰富。鞘脂和L-urobilin之间的比率可以区分IBD和非IBD样本（AUC=0.85）。研究人员发现，在非生物微生物群落患者中，胆汁酸池发生了变化，粪便代谢组和肠道微生物群之间存在很强的联系。例如，蝾蝾蝉的丰度与色胺水平呈正相关。此外，研究人员发现了158种代谢物和饮食模式之间的联系，以及NAT2附近的多态性与咖啡代谢密切相关。

研究表明，结肠中的细菌可以使用牛磺酸作为底物，释放亚硫酸盐，亚硫酸盐可以进一步转化为硫化氢。这种硫化氢的积累与上皮损伤和结肠炎有关。B. wadsworthia是一种减少硫酸盐的细菌，已被证明具有代谢牛磺酸的能力，这为检测到的B. wadsworthia和牛磺酸水平之间的反比关系提供了潜在的解释。

此外，IBD患者的粪便表现出核苷酸、肠内酯（一种由膳食木质素分解产生的细菌产品）和生物素（维生素B7）耗尽。结果表明，IBD患者肠道中细菌多样性和生物量的丧失可能会导致纤维消化和维生素生产等基本功能的减少。通过膳食管理这些代谢物的前体来恢复这些代谢物的微生物生产，可以作为防止发作和解决IBD中肠道微生物组失调的潜在策略。

除了IBD的影响，饮食和生活方式也是人体小分子丰度的决定因素。通过将代谢物与饮食数据、药物使用和生活方式因素相关联，发现吸烟或咖啡和茶消费等日常习惯与它们的衍生分子密切相关。尽管存在这些关联，但长期饮食习惯与粪便代谢组组成有适度的联系。预测模型显示，使用饮食信息只能预测少数粪便代谢物（15个代谢物，解释方差>25%），包括几种未分类的代谢物、咖啡和衍生物（AAMU、N-甲基哌啶、茶碱）和肠内酯（一种木质素衍生物）。相反，最近的研究报告了膳食摄入对循环代谢物水平的更大影响。

研究结果为肠道微生物群作为粪便代谢物与临床和生活方式因素关联之间的中介作用提供了统计证据。例如，粪便中几种与咖啡相关的代谢物的含量部分取决于溶血酸L.的丰度。虽然这种物种以前与咖啡摄入量有关，但其代谢咖啡中发现的分子的能力，如AAMU和1,3-二甲基鲁酸，仍然未知。然而，暴露、微生物群和代谢物之间的关系是复杂的，例如，代谢物可以塑造肠道微生物群组成，细菌可以建立交叉喂养的代谢网络；因此，需要进行功能验证，以更好地估计这些相互作用的方向性。

微生物组和代谢物之间的密切关系使研究人员能够使用元基因组测序数据来估计粪便代谢物的水平。根据之前的研究，预测良好的分子包括油菜碱、尿胆碱、胆汁盐和脂肪酸。然而，需要进一步的功能证据来验证所有这些预测良好的分子确实可能是微生物代谢的产物。值得注意的是，与在IBD和非IBD数据集上训练的模型相比，在对照组样本上训练和在IBD样本上测试的模型的预测精度较低。

与目前诊断IBD的侵入性黄金标准结肠镜检查不同，研究结果证明了粪便代谢物作为疾病诊断非侵入性方法的潜力。在队列中，乳酰-N-棕榈酰-斯芬戈辛（d18:1/16:0）和L-尿胆碱两种代谢物水平之间的比率被确定为IBD的生物标志物。其他研究还观察到IBD粪便患者的L-urobilin水平降低和鞘脂增加。在北美纵向队列中观察到，与非IBD对照组相比，IBD患者，鞘脂（神经酰胺（18:1/16:0））和L-urobilin之间的比率一直较高。结合粪便钙保护素测试，针对这两种分子的粪便测量可能相对容易实施。

综上所述，这项研究在健康和肠道炎症的背景下提供了粪便代谢物的详细特征，复制了已知的疾病相关分子，并扩大了人们对疾病异质性的了解。此外，研究人员确定了微生物群、饮食和粪便代谢物水平之间的多种关联，并认为这为进一步研究基于代谢物或基于微生物群的IBD干预和治疗提供了宝贵的资源。

原文出处

Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease Gut Published Online First: 23 March 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2022-328048