Nat Commun：揭示巨噬细胞活化与肿瘤进展相关的调节机制
2018-07-04 胖胖同学 iNature
2018年7月3日，第三军医大学缪洪明课题组、梁后杰课题组、李咏生课题组与南方医科大学等研究人员合作在Nature Communications上在线发表了题为“Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression"的研究论文。研
2018年7月3日，第三军医大学缪洪明课题组、梁后杰课题组、李咏生课题组与南方医科大学等研究人员合作在Nature Communications上在线发表了题为“Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression"的研究论文。研究人员确定单酰基甘油脂肪酶(MGLL)缺乏会导致TAMS脂质超载。在功能上，巨噬细胞MGLL抑制CB2大麻素受体依赖的肿瘤进展在接种和基因癌症模型。机制上，MGLL缺陷可促进CB2/TLR 4依赖的巨噬细胞活化，进一步抑制肿瘤相关CD8 T细胞的功能。用CB2拮抗剂治疗可延缓接种和基因肿瘤模型的肿瘤进展。最后，研究证实巨噬细胞MGLL在肿瘤组织中的表达降低，并与肿瘤患者的生存呈正相关。综上所述，该研究发现MGLL是CB2/TLR 4依赖的巨噬细胞活化的一种开关，并为肿瘤治疗提供了潜在的靶点。
传统的癌症治疗，包括外科手术、细胞毒性化疗和放射治疗，旨在根除恶性细胞。然而，肿瘤细胞不能分离生长，肿瘤微环境中的间质细胞(T细胞、巨噬细胞等)也需要靶向以获得有效的治疗结果。这些结果可以直接通过免疫系统的主要效应物-细胞毒性CD8 T细胞(如检查点阻断策略中使用的)来实现，也可以通过间接地针对其他免疫细胞类型，如巨噬细胞3来实现。阻断CSF-1/CSF-1R信号通路可减弱巨噬细胞，刺激CD8 T细胞反应，从而降低小鼠乳腺癌和宫颈癌模型的肿瘤进展。
肿瘤相关巨噬细胞缺乏MGLL可导致脂质积聚
尽管病毒具有复杂的表型(异质性)，但在体外，巨噬细胞被理想地定义为两个极端：“经典激活”(或“M1”)巨噬细胞或“交替激活”(或“M2”)巨噬细胞。M1巨噬细胞在局部干扰素γ(IFNγ)产生Th1反应的环境中极化，而M2巨噬细胞则对Th2反应的细胞因子(如IL-4和IL-13)作出反应。值得注意的是，肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)容易出现M2样表型，产生Th2细胞因子，进而促进肿瘤的进展。然而，TAMS是如何再培养成M2样表型尚不清楚。
巨噬细胞MGLL通过CD8 +T细胞抑制肿瘤的进展
新的证据表明，代谢重编程极大地有助于巨噬细胞活化的调节。在脂质代谢中，饱和游离脂肪酸通过Toll样受体4（TLR4）和随后的NF-κB以及JNK途径诱导促炎活性；在先前的工作中，发现AB水解酶含有5（ABHD5），脂肪甘油三酯LIPASE9，ST的共激活剂。模拟NLRP3炎性体依赖性促炎活性。肿瘤微环境是一种特殊的小生境，其特点是缺血、缺氧、酸度和营养不良。所有的基质细胞都可能经过特殊的代谢重编程，以适应和生存在这种环境中。我们和其他人已经报道，癌相关骨髓细胞的脂质代谢在很大程度上改变了。然而，脂质的积累和相应的功能在TAMs尚不清楚。
靶向CB2延缓肿瘤进展
代谢重组对巨噬细胞活化的调节有重要作用。然而，肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)脂质积聚的机制及相应的功能尚不清楚。通过对结肠癌的初步研究和其他癌症模型的证实，研究人员确定单酰基甘油脂肪酶(MGLL)缺乏会导致TAMS脂质超载。在功能上，巨噬细胞MGLL抑制CB2大麻素受体依赖的肿瘤进展在接种和基因癌症模型。机制上，MGLL缺陷可促进CB2/TLR 4依赖的巨噬细胞活化，进一步抑制肿瘤相关CD8 T细胞的功能。用CB2拮抗剂治疗可延缓接种和基因肿瘤模型的肿瘤进展。最后，研究证实巨噬细胞MGLL在肿瘤组织中的表达降低，并与肿瘤患者的生存呈正相关。综上所述，该研究发现MGLL是CB2/TLR 4依赖的巨噬细胞活化的一种开关，并为肿瘤治疗提供了潜在的靶点。
原始出处：
Wei Xiang，et al.Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression.Nat Commun.03 July 2018
作者：胖胖同学
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