Nature Immunology：美国密西根大学邹伟平团队揭示MDM2-p53抑制剂肿瘤免疫学新机制
2021-03-27 生物探索 生物探索
MDM2-STAT5信号轴调控T细胞介导的肿瘤免疫学新机制。
3月26日，国际著名期刊《Nature Immunology》在线发表了亚盛医药联合创始人王少萌博士以及密西根大学邹伟平团队合作的文章“The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity”，该研究详细阐明了MDM2-STAT5信号轴调控T细胞介导的肿瘤免疫学新机制。
APG-115是亚盛医药（6855.HK）旗下的在研新药，它是一种口服生物可利用的、高度选择性的小分子MDM2-p53抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，可通过阻断MDM2-p53相互作用，恢复p53的抑癌功能，在肿瘤发展中的具有重要作用，然而，该信号通路是否调控CD8+T细胞介导的肿瘤免疫尚不明确。
为了进一步探究MDM2-p53信号通路在T细胞中的作用机制，研究人员构建了特异性敲除T细胞中MDM2和p53 的小鼠模型。研究发现，MDM2 调控CD8+T 细胞的存活和功能不依赖于p53活性，且MDM2调控CD8+ T细胞中STAT5稳定性，对于有效的抗肿瘤免疫至关重要。
在本研究未开展前，MDM2-p53是否会影响CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答还是一个未知数，该项研究发现了E3泛素连接酶MDM2和p53相互作用通路是重要的T细胞免疫治疗靶点，为癌症免疫学的未来发展方向提供了新的思路。
亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士说：“这是一个真正未知的领域。目前临床上对于可阻断MDM2-p53相互作用，并能在消除肿瘤细胞的同时增强T细胞介导免疫的靶向药物存在亟待满足的需求。该研究的发表有助于激励并助力我们进一步加快全球发展和候选药物的商业化。鉴于截至目前所获得的一系列令人鼓舞的安全性和有效性数据，亚盛医药将加快临床开发进程，期待APG-115早日惠及全球患者。”
据悉，目前亚盛医药正在开展APG-115联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)的II期临床试验，治疗经PD-1抑制剂治疗产生耐药或复发的肿瘤患者，相关适应症包括针对脂肪肉瘤、尿路上皮癌和影响周围神经结缔组织的恶性周边神经腱鞘瘤等。
原始出处：
Zhou， J.， Kryczek， I.， Li， S. et al. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity. Nat Immunol (2021). https：//doi.org/10.1038/s41590-021-00888-3.
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