Nature重磅：揭开癌症中的神秘突变旋风，ecDNA突变簇与10%的癌症发展有关
2022-02-19 生物世界 微信号 生物世界 微信号
这项研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱，并揭示了这些聚集突变可以用来预测患者的生存，为癌症的治疗提供了新的思路。
众所周知，癌症的发生与基因突变密切相关。癌症基因组包含被不同突变过程所影响的体细胞突变，其中聚集性体细胞突变（clustered somatic mutations）在癌症基因组中是很常见的，而这个“聚集”是指这些突变集中在癌症基因组的某个特定区域。
遗憾的是，到目前为止，聚集性体细胞突变在癌症发展中一直是一个未被充分研究的领域。
但近日，加州大学圣地亚哥的 Ludmil Alexandrov 团队发现了聚集性体细胞突变的一些非常不寻常的地方，并对其进行了深入发掘和探索。
2022年2月9日，Ludmil Alexandrov 团队在 Nature 期刊发表题为：Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA（癌症聚集突变的定位揭示了APOBEC3突变的ecDNA）的研究论文。
该研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱，揭示了染色外DNA（ecDNA）中胞嘧啶脱氨酶APOBEC3的突变特征，并将这种新的聚集性体细胞突变模式命名为Kyklonas（希腊语旋风），这种突变模式是癌症进化中一个之前未被认识到的关键角色，它们导致了约10%的人类癌症的发展，并可用于预测癌症患者的生存和治疗。
Ludmil Alexandrov 教授表示，通常体细细胞会随机发生基因组突变，但仔细观察这些突变时，发现它们往往发生在一些热点区域。
然而，一直以来，聚集突变在很大程度上被忽视了，因为它们只占所有突变的很小比例。但是通过深入研究，研究团队发现它们在人类癌症的病因中起着重要作用。
在此之前，科学家们对聚集性体细胞突变的分析主要集中在单碱基替换上，揭示了几种类型的聚集事件，包括双碱基替换（DBS）和多碱基替换（MBS）、omikli突变（希腊语迷雾）和kataegis突变（希腊语阵雨）。
而这篇 Nature 论文，包括了30种不同癌症类型的2583名癌症患者的全基因组测序数据，涵盖了碱基替换和聚集性插入和缺失突变。研究团队绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱。
研究团队开发了下一代人工智能方法创建了这一图谱，然后，他们使用这些算法来检测个体患者中的聚集突变，并阐明导致这些事件的潜在突变过程。通过这些，他们发现，在大约10%的人类癌症中，聚集性体细胞突变有助于癌症的发展。
人类癌症中聚集突变的分布情况
不仅如此，研究人员还发现，一些癌症驱动基因群——特别是那些已知的癌症驱动基因，可以用来预测患者的总体生存率。例如，BRAF基因（黑素瘤中最广泛观察到的驱动基因）聚集突变的存在，比非聚集突变的个体更有利于患者的总体生存。与之相对，EGFR基因（肺癌中最广泛观察到的驱动基因）的聚集突变则导致患者生存期下降。
该论文的第一作者 Erik Bergstrom 博士表示，这是一个十分有趣的现象，我们看到不同的聚集突变能产生不同的生存率，而这些基因都是可以进行临床检测的。因此，这是一种非常简单和精确的、可以预测患者生存率的生物标记物。
BRAF基因的聚集突变提高患者生存率，而EGFR基因的聚集突变则导致患者生存期下降
研究团队进一步分析了引起聚集性体细胞突变的各种因素，包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，其中最值得注意的是一种叫做APOBEC3的抗病毒酶的活性。APOBEC3酶通常存在于细胞内部，作为细胞内部免疫反应的一部分。它们的主要工作是摧毁进入细胞的病毒。
但如今，Ludmil Alexandrov 团队认为，在癌细胞中，APOBEC3酶可能弊大于利。研究团队发现，癌细胞具有染色体外DNA（ecRNA）的环状结构，其中含有已知的癌症驱动基因，而在单个ecDNA分子中往往存在大量的突变。
单个ecDNA分子中存在大量的突变
研究人员将这些突变归因于APOBEC3酶的活性——APOBEC3酶误将环状的ecDNA当成外来病毒，并试图限制和切断它们。在此过程中，APOBEC3酶导致单个ecDNA分子内形成突变簇，这反过来又在加速癌症进化和可能导致耐药性方面发挥了关键作用。研究人员将这些聚集突变的ecDNA命名为“Kyklonas”，在希腊语中是“旋风”的意思。
APOBEC3酶导致单个ecDNA分子内形成突变簇
Ludmil Alexandrov 教授表示，这是一种全新的肿瘤发生模式。更重要的是，这为新的癌症治疗方法奠定了基础，在未来，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性或靶向ecDNA来治疗癌症。
总而言之，这项研究绘制了已知的聚集性体细胞突变最全面、最详细的图谱，并揭示了这些聚集突变可以用来预测患者的生存。此外，该研究还表明APOBEC3酶和ecDNA在癌症的进化和耐药性方面发挥了关键作用，为癌症的治疗提供了新的思路。
原始出处：
Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA.Nature .2022.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04398-6
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