JNNP:基因测定的血清丝氨酸水平对多发性硬化风险具有新的因果影响，并可以预测残疾进展

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症/神经退行性疾病。对MS病因的不完全理解阻碍了对MS治疗方法的持续探索，而MS发病和进展的常规可及和敏感的生物标志物的缺乏进一步加剧了这一问题。因此，MS生物标志物的发现和验证是提高治疗精度和在不可逆疾病事件发生和残疾累积之前评估治疗效果的重要一步。

迄今为止，血清代谢产物水平的变化与MS相关，尽管候选代谢产物与MS之间的因果关系尚不清楚。此外，人们对建立能够基于分子生物标志物表征和监测MS疾病进展的预测模型越来越感兴趣。了解特定代谢产物和MS风险之间的因果关系有助于识别诊断和预后生物标志物，以开发新的治疗方法和建立更准确的疾病预测模型。

基因组关联研究（GWAS）广泛用于检测遗传变异和表型结果之间的关联。利用等位基因在减数分裂时随机分离的事实，孟德尔随机化（MR）模拟了一个“自然”随机对照试验，通过比较具有和不具有与感兴趣的风险因素相关的效应等位基因的组的结果，来测试两个性状之间的遗传因果关系。GWAS总结结果可用于进行MR并评估疾病特征中代谢产物的遗传因果关系。基于遗传决定的血清代谢物水平可能影响MS风险的假设，利用六种不同的MR方法来评估代谢产物水平与MS风险的遗传因果关系。在使用MR识别MS中具有一致遗传因果效应的代谢产物后，假设影响候选代谢产物水平的遗传仪器SNP也可能影响MS疾病进展，因此，可以用于建模和预测疾病恶化。已建立的方法，如遗传预后指数（GPI）和多基因风险评分（PRS），可以估计在人群规模GWAS中识别的遗传变异的联合效应，并应用于预测临床结果。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）

从欧洲祖先代谢组学GWAS获得了关于遗传变异对174种不同生化类别（氨基酸、酰基肉碱、磷脂酰胆碱、己糖、生物胺、溶血磷脂酰胆碱和鞘磷脂）代谢产物血清水平影响的完整汇总统计数据。使用了六种孟德尔随机化方法来评估174种代谢产物与MS的因果关系，结合了欧洲祖先代谢组学（n=8569-86507）和MS（n=14）的数据 802 MS病例，26 703名对照）全基因组关联研究。然后计算确定的因果代谢产物的遗传分数，以预测203人的独立纵向队列（AusLong研究）中的MS残疾进展 MS病例，随访长达15年。

遗传决定的代谢产物水平与MS风险的因果关系

发现了丝氨酸对MS发病的一种新的遗传因果效应（OR=1.67，95%CI 1.51-1.84，p=1.73×10−20），因此丝氨酸水平高于群体平均值，SD的个体将具有1.67倍的MS发病风险。这在所有敏感性方法中都是稳健的（OR=1.49-1.67）。在一个独立的纵向MS队列中，基于丝氨酸基因仪器单核苷酸多态性构建了时间动态和时间固定的遗传评分，其中血清丝氨酸水平升高的较高评分与残疾恶化风险增加相关，特别是在时间动态模型中（RR=1.25，95%CI 1.10至1.42，p=7.52×10−4）。

丝氨酸遗传预后指数四分位数之间的生存曲线比较

分析了最近一项大型代谢组学GWAS研究中174种代谢产物的遗传决定因素，并发现一致的有力证据支持丝氨酸水平升高与MS风险的遗传因果关系。假设这些丝氨酸升高的遗传决定因素也可能影响MS患者的残疾恶化。我们基于两种不同的模型：时间动态风险预测模型（GPI）和时间无关风险预测模型，研究了基因仪器单核苷酸多态性（SNPs）对AusLong前瞻性早期MS队列中EDSS进展率的联合影响。在这些模型中，丝氨酸相关基因得分显示出与残疾恶化的一致关联，通过EDSS向更高（更差）残疾状态的转变来衡量。基于GPI模型，丝氨酸GPI的最高和最低四分位数在残疾恶化的中位生存时间上存在显著的5年差异。总之，这些发现支持进一步研究丝氨酸作为MS发病和残疾进展的重要候选生物标志物。

MR分析揭示了不同模型中遗传决定的血清丝氨酸水平的一致正相关信号，具有相似的效应大小，表明遗传决定的较高丝氨酸水平与MS风险增加相关，结合其影响的遗传评分始终预测EDSS恶化的时间。根据先前的研究，个MS残疾预测在个人和群体层面可能会随着时间的推移而改变。利用时间动态GPI模型中的这一信息，证明丝氨酸相关GPI可显著预测残疾随时间的恶化。基于生物标志物（血清丝氨酸水平）或基因评分的早期干预措施可以在不可逆转的残疾发展之前优化治疗计划。

本研究支持研究丝氨酸作为MS发病和残疾进展的重要候选生物标志物。

参考文献：

Lin X, Yang Y, Fuh-Ngwa V, et alGenetically determined serum serine level has a novel causal effect on multiple sclerosis risk and predicts disability progression Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 02 February 2023. doi: 10.1136/jnnp-2022-330259