Autophagy:抗癌药物博来霉素为何会导致肺纤维化?
2017-11-27 海北 MedSci原创
博莱霉素是一种有效的临床抗癌药物,用于治疗生殖细胞肿瘤,淋巴瘤和鳞状细胞癌。不幸的是,博莱霉素的治疗效果受到肺纤维化发展的严重阻碍。
博莱霉素是一种有效的临床抗癌药物,用于治疗生殖细胞肿瘤,淋巴瘤和鳞状细胞癌。不幸的是,博莱霉素的治疗效果受到肺纤维化发展的严重阻碍。然而至今为止,博来霉素诱导的肺纤维化的机制,特别是博来霉素的分子靶点仍不清楚。
来自四川大学的研究人员使用化学蛋白质组学方法,确定ANXA2(膜联蛋白A2)是博来霉素的直接结合靶标。博来霉素与ANXA2的相互作用在体外和体内均得到证实。使用遗传手段敲除小鼠中的anxa2可以减轻博来霉素诱导的肺纤维化。研究人员进一步证明了ANXA2的Glu139(E139)是肺上皮细胞中博莱霉素结合所必需的位点。
在肺上皮细胞中,利用CRISPR-Cas9的手段引入ANXA2 E139A突变可以消除博来霉素的结合,并激活TFEB(转录因子EB)。TFEB是巨自噬/自噬的主要调节剂,可以加速自噬流的发生。利用药物提高TFEB的活性可以提高博莱霉素引发的自噬流,抑制博莱霉素处理的小鼠中上皮细胞的凋亡和增殖,并改善肺纤维化。值得注意的是,与正常对照相比,研究人员观察到人肺纤维化组织中TFEB和LC3B水平有所降低,表明TFEB介导的自噬可能在肺纤维化中起着关键作用。
总的来说,研究人员的数据表明ANXA2是一种特定的博来霉素靶点,博来霉素与ANXA2的结合阻碍了TFEB诱导的自噬流,导致肺纤维化的发生。该研究结果提供了对博莱霉素诱导纤维化机制的见解,并且可以促进优化的博来霉素的开发,避免博来霉素导致的肺毒性。
原始出处:
Kui Wang et al. Identification of ANXA2 (annexin A2) as a specific bleomycin target to induce pulmonary fibrosis by impeding TFEB-mediated autophagic flux. Autophagy, 2017; DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1409405
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作者:海北
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