Acta Neuropathologica: 阿尔茨海默病颗粒空泡变性和神经原纤维缠结的蛋白质组学研究

2021-02-17 MedSci原创 MedSci原创

除了淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFTs），阿尔兹海默病（AD）的病理特征通常是神经元出现颗粒空泡变性（GVD）。GVD在标准苏木精染色中表现为直径达5μm的边缘液泡，其内含致密的核心。

除了淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFTs），阿尔兹海默病（AD）的病理特征通常是神经元出现颗粒空泡变性（GVD）。GVD在标准苏木精染色中表现为直径达5μm的边缘液泡，其内含致密的核心。这些GVD小体最初主要出现在海马CA1区、CA2区和下丘的海马锥体神经元中。在AD后期，GVD也出现在其他脑区，如颞叶、下丘脑和杏仁核。

GVD是AD的一个常见特征。GVD的发生与NFTs的发生密切相关，GVD甚至被认为是AD发病过程中NFT前的一个阶段。但截至目前，GVD体的组成、与GVD相关的机制以及GVD与NFTs的确切关系尚不清楚。

本研究主要采用免疫组织化学（IHC）和激光显微切割（LMD）相结合的方法，利用典型标记物酪蛋白激酶（CK）1δ和磷酸化tau（AT8）从AD患者去世后海马（n=12）中分离出GVD神经元和缠结神经元。利用相同的方法从认知健康的病例中分离出对照神经元（n=12）。这项研究采用无标记LC-MS/MS法对每个样本中的3000个神经元进行蛋白质组分析。

经统计，一共有2596个蛋白质在样品中被定量，与对照神经元组相比，研究人员观察到GVD的115个蛋白质和缠结神经元中的197个蛋白质的丰度发生了显著变化。此外，本文还通过IHC证实GVD神经元中存在PPIA、TOMM34、HSP70、CHMP1A、TPPP和VXN。研究人员还发现了多种特异性定位于GVD小体的蛋白，其中VXN和TOMM34是GVD小体最突出的新蛋白标记。

总的来说，在GVD神经元中发现与蛋白质折叠、蛋白酶体功能、溶酶体内途径、微管和细胞骨架相关功能、RNA加工和糖酵解相关的蛋白质组发生了变化。除了这些蛋白质组之外，缠结神经元显示核糖体蛋白质以及与蛋白质折叠相关的各种蛋白质的减少。

这项研究首次对GVD和缠结神经元的蛋白质丰度进行了全面的定量评估。与之前tau病理诱导GVD的功能数据一致，本研究的数据支持GVD是前NFT阶段的一部分的模型，该阶段代表了蛋白平衡和细胞内环境稳定被破坏的阶段。阐明GVD的分子机制和细胞过程及其与tau病理的关系，这对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。

Hondius, D.C., Koopmans, F., Leistner, C. et al. The proteome of granulovacuolar degeneration and neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 141, 341–358 (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02261-4

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