Mol Psychiatry：遗传对精神分裂症小胶质细胞激活的贡献

神经炎症是参与各种神经系统疾病的病理生理过程。越来越多的证据表明，神经炎症和免疫应答失调也与神经发育障碍有关，包括精神分裂症（schizphrenia， SCZ）。

小胶质细胞是大脑驻留的免疫细胞，对入侵的病原体和损伤相关产物做出反应，此外，在改善神经发生和突触功能方面起着关键作用。SCZ中小胶质细胞的异常活化是疾病发病机制的主要假设之一，但由于缺乏适当的人类细胞模型，小胶质细胞在SCZ中的作用尚未得到很好的研究。

这篇文章使用SCZ和健康个体不一致的同卵双胞胎来产生人类诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞，以评估健康对照，受影响的双胞胎和未受影响的双胞胎之间小胶质细胞的转录和功能差异。

作者使用了由Tiihonen等在先前的研究中产生和表征的hiPSCs，并使用改编自McQuade等的方案进行hiPSC-小胶质细胞分化。药物治疗上，首先根据应用重新铺板 hiPSC-小胶质细胞或 hiPSC-巨噬细胞并成熟两天。随后，将药物在同一培养基中加入24小时，终浓度为10μM氯氮平（Sigma），10μM米诺环素（Sigma）或5μM D，L-萝卜硫素（Santa Cruz）。对于LPS诱导的炎症的药物研究，在iMGL成熟培养基中加入LPS（Sigma，100ng / ml）24小时之前，用氯氮平，米诺环素或萝卜硫素预处理细胞1小时。

图1：来自SCZ不一致的同卵双胞胎的人类iMGLs的表征

从结果看，与健康个体相比，受影响双胞胎的小胶质细胞增加了几种常见炎症相关基因的表达。受影响双胞胎的小胶质细胞对白细胞介素 1 β （IL1β） 治疗的反应也降低，但在迁移或吞噬活性方面没有显着差异。

图2：iMGLs的炎症、细胞因子释放和吞噬作用

Ingenuity Pathway Analysis （IPA） 显示与细胞外基质信号传导相关的异常。

图3：共培养模型中神经营养因子和神经活动的表达

RNA测序预测了受影响和未受影响双胞胎的小胶质细胞共享的细胞外基质结构组成基因本体（GO）术语和肝纤维化通路激活的下调，但仅在受影响的双胞胎小胶质细胞中观察到主要组织相容性复合体（MHC）II类受体的上调。

图4：iMGL表达谱和通路分析

此外，受累双胞胎的小胶质细胞对氯氮平、米诺环素和萝卜硫素治疗有异质性反应。

图5：iMGL对不同药物治疗的反应

总体而言，尽管炎症基因的表达增加，但作者没有观察到SCZ患者小胶质细胞过度激活的明显功能迹象。

图6：药物治疗对iMGLs中LPS诱导的炎症的保护

由此可以得到结论，SCZ患者的小胶质细胞具有与炎症反应和细胞外基质相关的基因表达畸变，而无助于增加小胶质细胞活化。

文献出处：

Koskuvi, M., Pörsti, E., Hewitt, T. et al. Genetic contribution to microglial activation in schizophrenia. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02529-1