NAT MED:巨噬细胞又闯祸!竟给被药物围剿的HIV提供避难所

2017-05-16 佚名 奇点网

近日,北卡罗来纳大学的Jenna Honeycutt博士证实,感染艾滋病病毒(HIV)的人源化小鼠,在接受抗逆转录病毒治疗的过程中,巨噬细胞可以为HIV的长期潜伏提供“避难所”,并且在停止治疗后,巨噬细胞还能重新启动并维持HIV的持续感染!相关的研究结果发表在《自然 医学》上

近日,北卡罗来纳大学的Jenna Honeycutt博士证实,感染艾滋病病毒(HIV)的人源化小鼠,在接受抗逆转录病毒治疗的过程中,巨噬细胞可以为HIV的长期潜伏提供“避难所”,并且在停止治疗后,巨噬细胞还能重新启动并维持HIV的持续感染相关的研究结果发表在《自然 医学》上。


Jenna Honeycutt

过去,人们一直以为巨噬细胞是HIV“非重点”入侵靶细胞,甚至还有人认为巨噬细胞中的HIV是由于它“吃掉”被感染的辅助性T细胞造成的。

艾滋病自1981年由美国疾控中心发现以来,一直都是全球公共卫生挑战之一。截至2015年末,全球约有3670万艾滋病患者,其中有46%(约1820万)的患者接受抗逆转录病毒治疗(ART)。ART虽然可以减少患者体内的病毒载量,以至在患者血液中检测不到HIV;但并不能完全清除患者体内的病毒。一旦停止用药,潜伏在体内的HIV就会 “卷土重来”,再次破坏患者的免疫系统。

HIV想要长期潜伏,就需要“据点”。目前,科学家们把精力主要放在了辅助性T细胞上面。因为巨噬细胞感染HIV只是在艾滋病后期,辅助性T细胞数量降低的情况下才被观察到[5]。这就引起了某些“成见”:巨噬细胞不会为接受ART治疗时的病毒潜伏提供帮助,也更不可能与停止治疗后病毒的反弹有关。事实真是如此吗?

一年前,Jenna Honeycutt及其研究团队就证实了HIV可以感染巨噬细胞、并可在巨噬细胞中复制。他们采用了三种自身免疫缺陷的小鼠模型:一种是含有人类巨噬细胞和T细胞的小鼠(BLT)、一种是只含有人类T细胞的小鼠(ToM)、一种是只含有人类巨噬细胞的小鼠(MoM);他们分别给这三种小鼠注射了8种不同的HIV病毒,观察其血浆中的病毒含量。结果发现:在前两种小鼠中,这8种HIV都能愉快地生长;在只含有人类巨噬细胞的小鼠中,也有3种HIV顽强地生长,并且在实验过程中都维持着很高的感染水平!


HIV在三种小鼠模型中都能生长

HIV能感染巨噬细胞并在其中复制,这不仅给巨噬细胞“验明了正身”,也对艾滋病的治疗研究产生了影响。正如该研究的通讯作者J. Victor Garcia所说:“如果T细胞是艾滋病治疗研究的唯一目标,那么根除病毒是困难的。现在我们已经证明,HIV还有另一种靶细胞。这将使清除患者体内的HIV以及治愈艾滋病难上加难。” 


J. Victor Garcia

在已有的工作基础上,Jenna Honeycutt及其研究团队再接再厉,又将ART引入这一小鼠模型,看看巨噬细胞会对ART产生何种反应,以及在停止治疗后,巨噬细胞是否会作为HIV的“病毒库”,助其“死灰复燃”。

研究人员在只含有人类巨噬细胞的小鼠感染HIV 5周后,对实验组小鼠给予ART治疗,而对照组不予治疗。结果发现:没有接受ART治疗的小鼠血浆中的病毒量持续增长;而接受ART治疗的小鼠血浆中的病毒量迅速降低了,在接受治疗2周后,血浆中的病毒便检测不到了;并且这种小鼠中有效感染的细胞半衰期(半数细胞死亡的时间)要明显低于含有人类巨噬细胞及T细胞的小鼠。


ART迅速抑制了只含有人类巨噬细胞的小鼠中病毒的复制

讲到这里,我们不禁会想:既然巨噬细胞扛不住ART的打击,那么快就挂掉了,应该不是HIV潜伏的“黑窝点”了吧。但是,Jenna Honeycutt的实验结果超乎想象:在停止ART治疗的第7周,有1/3的小鼠血浆中再次检测到了艾滋病病毒,并且大有持续增长的趋势!

a:6只只含有人类巨噬细胞的小鼠停止ART治疗后,血浆中检测不到HIV b:3只只含有人类巨噬细胞的小鼠停止ART治疗后,血浆中检测到了HIV

这是神马情况?巨噬细胞是什么鬼!原来,巨噬细胞是一类细胞的总称,具有很强的异质性(简单的讲,就是“一母生九子,九子各不同”)。它存在于每一种器官中,并且有着不同的名字:比如存在肺部的肺泡巨噬细胞、存在于脑部的小胶质细胞、存在于骨组织的破骨细胞等等。接受ART治疗时,血浆中病毒量迅速下降可能与那些寿命较短的巨噬细胞有关;但还可能存在着“长寿”的巨噬细胞以供HIV长期潜伏,待停止治疗后,HIV又可“东山再起”。

鉴于她的突出表现,北卡罗来纳大学授予了Jenna Honeycutt菲利普·马尼尔优秀研究生奖,MD Magazine还对她进行了采访。

Jenna Honeycutt表示“这是关于巨噬细胞能够被HIV感染并会对ART做出反应的首次报道。此外,对巨噬细胞的有效感染会让HIV在ART治疗期间持续存在;更重要的是,即使是HIV感染的主要靶细胞——T细胞——不存在的情况下,巨噬细胞也可以在停止ART治疗后重新启动并维持HIV的感染。”

该研究团队接下来的目标是探究巨噬细胞中HIV持续存在的调控因素,携带HIV的巨噬细胞在治疗期间隐藏在身体的什么部位,以及巨噬细胞是如何应对旨在清除HIV的治疗性干预措施的。

原始出处:
Honeycutt JB, Thayer WO, Baker CE,et al. HIV persistence in tissue macrophages of humanized myeloid-only mice during antiretroviral therapy. Nature Medicine, 2017.

作者:佚名



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