Cardiovasc Diabetol：1型糖尿病患者胶原蛋白转变与心血管自主神经和周围神经病变相关

背景：糖尿病患者的神经病变是糖尿病常见且严重的并发症，可影响自主神经和感觉神经。自主神经病变通常表现为调节心率和血管张力的自主神经系统功能障碍，称为心血管自主神经病变(CAN)。CAN的患病率在糖尿病前期人群中为20%，在糖尿病患者中为35-65%。CAN是心血管疾病死亡率和发病率、糖尿病肾病和骨代谢紊乱的独立危险因素。几十年来，对CAN的治疗已经取得了长足的进步。然而，目前尚无治疗方法。远端对称性多神经病变(DSPN)是由周围神经系统损伤引起的，通常表现为远端肢体感觉丧失和/或疼痛。DSPN是1型和2型糖尿病的一种非常普遍的并发症。报道的DSPN患病率各不相同。

据估计，20%的1型糖尿病患者在糖尿病诊断20年后仍有DSPN的症状。目前尚无治疗DSPN的方法。CAN和DSPN的常见致病途径包括炎症、活性氧、血糖和脂肪毒性。识别新的危险因素可能为CAN和DSPN提供新的干预手段。较高水平的胶原转换标志物，如血清PROC6 (VI型胶原(COL6)形成标志物)和C3M (III型胶原(COL3)降解标志物)与糖尿病并发症，如糖尿病肾病和死亡率有关。此外，在动物模型和糖尿病患者中，较高水平的胶原转换标志物与神经功能受损有关。胶原转换标志物与神经病变之间的关联可能反映了神经周围细胞外基质的积累增加，并且可能反映了胶原的一些副产物导致的促炎和促纤维化作用，如col6衍生的生物活性片段内啡肽。同时，胶原蛋白转换以及由此引起的纤维化和炎症可能是导致糖尿病神经病变的病理生理机制的一部分，因此可能是未来的治疗目标。

方法：对300例T1D患者进行横断面研究，测定血清和尿液中PRO-C6和C3M的含量。通过心血管反射试验评估CAN:对深呼吸(E/I比)、站立(30/15比)和Valsalva动作(VM)的心率反应。两个或三个病理性cart构成CAN。DSPN采用生物等距法测定。对称振动感觉阈值大于25v构成DSPN。

结果：参与者(平均(SD)年龄) 55.7(9.3)岁，51%为男性，糖尿病病程40.0(8.9)年，HbA1c为63 (11 mmol/mol)，(中位(IQR))血清PRO-C6为7.8 (6.2;11.0)ng/ml, C3M为8.3 (7.1;10.0)ng/ml。CAN和DSPN的诊断率分别为34%和43%。在校正了相关混杂因素的模型中，血清PRO-C6翻倍与CAN的比值比> 2和DSPN的比值比> 1显著相关。仅对CAN进行eGFR的额外调整后，仍具有显著性。较高的血清C3M与CAN的存在相关，但与eGFR调整后无关。C3M与DSPN无相关性。尿液PRO-C6分析也显示了类似的关联性。

图1 血清胶原标记物水平提高50%，CAN或DSPN的优势比。血清PRO-C6 (A组)和血清C3M (B组)与CAN和DSPN之间关联的logistic回归分析的比值比(95%置信区间)。优势比显示为决定因素增加50%：模型1调整了年龄和性别，模型2进一步调整了糖尿病病程、HbA1c、BMI、吸烟、收缩压、LDL胆固醇和β受体阻滞剂治疗(仅针对CAN)，模型3额外调整了eGFR。CAN:心血管自主神经病变;DSPN:远端对称多神经病变;***p < 0.001， *p < 0.05

表1  CAN或DSPN的优势比血清和尿液胶原蛋白标记物水平高50%

图2 尿液胶原标记物水平提高50%，CAN或DSPN的优势比。尿亲c6 (A组)和尿C3M (B组)之间关联的logistic回归分析的优势比(95%置信区间)。优势比显示为决定因素增加50%:模型1调整了年龄和性别，模型2进一步调整了糖尿病病程、HbA1c、BMI、吸烟、收缩压、LDL胆固醇和β受体阻滞剂治疗(仅针对CAN)，模型3额外调整了eGFR。CAN:心血管自主神经病变;DSPN:远端对称多神经病变;***p < 0.001， **p < 0.01， *p < 0.05

表2 血清和尿液胶原蛋白标记物水平升高50%对CAN的优势比

结论：结果显示先前未描述的胶原转换标志物与T1D中CAN和较小程度的DSPN风险之间的相关。

原文出处：

Hansen CS,  Rasmussen DGK,  Hansen TW, et al.Collagen turnover is associated with cardiovascular autonomic and peripheral neuropathy in type 1 diabetes: novel pathophysiological mechanism?Cardiovasc Diabetol 2023 Jun 29;22(1)