EGFR 19del/T790M/C797S顺式突变耐药非小细胞肺癌获益信迪利单抗/抗VEGF/化疗

第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对携带T790M突变的肿瘤非常有效。然而，接受这些抑制剂治疗的患者最终会产生耐药性，最常见的机制是出现EGFR C797S突变。目前很少有针对这种疾病的治疗方案报告。本文介绍了一种成功的联合治疗，即PD-1抑制剂信迪利单抗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗以及培美曲塞和顺铂化疗，用于治疗一名在接受阿美替尼治疗后出现EGFR 19 号外显子缺失（19del）/T790M/C797S顺式突变并产生获得性耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该方案耐受性良好，患者 15 个月内无进展。本文病例提供了临床证据，表明PD-1抑制剂、抗VEGF疗法和化疗的联合应用可能是EGFR TKI疗法治疗后出现获得性EGFR 19del/T790M/C797S顺式突变耐药NSCLC患者的有效治疗策略。

背 景

尽管最初对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有反应，但大多数患有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在大约一年后不可避免地会产生耐药性。EGFR T790M突变是第一代和第二代EGFR TKI最常见的耐药机制，而第三代EGFR TKI（如奥希替尼和阿美替尼）则选择性地针对T790M突变。然而，接受第三代EGFR TKI治疗的患者最终会遭遇继发性耐药。虽然耐药机制各不相同，但最常见的是EGFR C797S突变，据报道其发生率高达 24%。根据与T790M的等位基因关系，C797S定义为顺式C797S或反式C797S。携带T790M/反式C797S的肿瘤对第一代和第三代EGFR TKI联合治疗敏感。然而，更常见的突变T790M/顺式C797S对第一代、第二代和第三代EGFR TKI均有耐药性。目前，对于携带EGFR T790M/顺式C797S突变的NSCLC，尚无标准治疗方案。联合或不联合贝伐珠单抗的含铂化疗是推荐方案之一，但生存率较差。本文报告了一例PD-1抑制剂（信迪利单抗）、抗VEGF疗法和化疗联合治疗的成功案例，该患者患有NSCLC，在EGFR TKI治疗进展后出现获得性EGFR 19 号外显子缺失（19del）/T790M/C797S顺式耐药突变。

病 例

患者男，61 岁，有吸烟史，无相关家族史或遗传史，于 2018 年 11 月因咳嗽接受胸部CT。CT扫描显示右上肺纵隔附近有一个结节，提示存在肿瘤病变（图1）。一个月后，诊断为IVA期（T4N2M1a）肺腺癌，左枕叶脑转移。使用下一代测序（NGS）对胸腔积液细胞沉淀进行基因检测，发现EGFR 19号外显子缺失（19del；c.2235_2249del p.Glu746_Ala750del）。因此，患者接受埃克替尼（125 mg，每日三次）治疗，获得部分缓解（PR）。

▲图1 患者的病程、治疗、下一代测序结果和影像学结果

2019 年 6 月，磁共振成像（MRI）显示L3腰椎、S2和S3骶椎骨转移。患者接受了调强放疗，向大体靶区（GTV）照射 55 Gy，共 22 次，向临床靶区（CTV）照射 40 Gy，共 22 次。由于初诊时未进行骨相关检查，因此无法获得基线影像。血液样本NGS检测未发现EGFR突变，CT扫描显示肺部病变减少，表明埃克替尼有效。因此，继续进行埃克替尼治疗。患者病情稳定（SD）21 个月，直到CT扫描显示肺部和肝脏均出现新发病变。血液样本NGS检测发现EGFR T790M突变（c.2369C>Tp.Thr790Met）以及EGFR 19del（c.2235_2249del p.Glu746_Ala750del）。随后，他开始接受阿美替尼（110 mg，qd）联合贝伐珠单抗（400 mg q3w）治疗，获得PR。然而，2022 年 7 月观察到病情进展，肝转移灶增大，肝病变数量增加。血液样本NGS分析显示，除了现有的EGFR 19del和T790M突变外，还发现了新的EGFR C797S顺式突变（c.2389T>Ap.Cys797Ser）。

ORIENT-31试验是一项前瞻性、双盲、3 期临床试验，评估了信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗生物仿制药IBI305联合培美曲塞和顺铂与仅使用培美曲塞和顺铂相比，用于EGFR TKI治疗后病情进展的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。根据该试验的初步结果，于 2022 年 7 月为患者启动了培美曲塞和顺铂联合贝伐单抗和信迪利单抗（200 mg，每 3 周一次）的治疗方案，该患者的ECOG PS评分为 1。经过 6 个疗程的治疗后，患者转为接受培美曲塞、贝伐珠单抗和信迪利单抗的维持治疗。2022 年 11 月的CT扫描显示原发性肺病灶和多个肺转移灶无变化，肝脏病灶有所缩小，提示客观反应为SD（疾病稳定）。血液样本NGS检测未识别出EGFR 19del、T790M或C797S顺式突变，也未检测到其他突变。由于患者的经济状况恶化，贝伐珠单抗被替换为成本较低的重组人血管内皮抑素（30 mg，d1-7，q3w）。截至 2023 年 10 月，患者继续对培美曲塞联合重组人血管内皮抑素和辛蒂利单抗的治疗方案有反应，无进展生存期（PFS）超过 15 个月。唯一与治疗相关的副作用是 2 级腹泻，该副作用发生在四个疗程后，通过对症治疗后得到缓解。2022 年 11 月的结肠镜检查未发现任何异常。

讨 论

由于NSCLC的分子异质性，第三代TKI的耐药机制复杂，尚不完全清楚。EGFR TKI的获得性耐药可大致分为EGFR依赖性（on-target）和非EGFR依赖性（off-target）。已发现相关治疗选择可延长临床获益。例如，ALK抑制剂布格替尼与西妥昔单抗联合治疗可能对获得性EGFR T790M/顺式C797S介导的奥希替尼耐药患者有效。第四代EGFR TKI，如EAI045、JBJ-04–125-02和BLU-945，可以克服T790M和C797S突变。此外，III期MARIPOSA-2研究表明，对于接受奥希替尼治疗期间或之后出现疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，埃万妥单抗、拉泽替尼联合化疗的PFS显著长于单一化疗（中位PFS分别为 8.3 个月和 4.2 个月）。此外，抗体药物偶联物（ADC）德帕瑞妥单抗（patritumab deruxtecan，HER3-DXd）在II期HERTHENA-Lung01研究中显示出具有临床意义的疗效，III期HERTHENA-Lung02试验正在进行中（NCT05338970）。

本病例患者为接受第三代TKI治疗后发生EGFR C797S顺式突变的患者，但第四代EGFR TKI在临床上对中国患者不易获得，布格替尼和西妥昔单抗价格昂贵，增加了患者的经济负担，因此需要经济、可及、有效的治疗方案来治疗发生EGFR C797S顺式突变的中国NSCLC患者。一些随机 3 期试验表明，将PD-1或PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂和化疗联合使用可增强抗肿瘤活性，并为接受EGFR TKI治疗后病情进展的晚期EGFR突变NSCLC患者带来PFS获益。IMpower150试验的亚组分析显示，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和化疗（卡铂和紫杉醇）治疗可改善TKI治疗后出现EGFR突变的NSCLC患者的生存结局。此外，ORIENT-31试验表明，对于接受EGFR TKI治疗后出现进展的NSCLC患者，使用PD-1抑制剂信迪利单抗、贝伐珠单抗生物仿制药IBI305和标准化疗（培美曲塞和顺铂）治疗与单一化疗相比，可显著改善PFS（中位数 7.2 个月 vs 4.3 个月；风险比 0.51；p<0.0001）。然而，该试验纳入了具有多种EGFR突变的患者，包括19del、21号外显子L858R等，而不仅仅是具有获得性EGFR顺式C797S突变的患者。截至最后一次随访（2023 年 10 月），患者仍对PD-1抑制剂、抗VEGF疗法和化疗的联合治疗有反应，无进展生存期（PFS）超过 15 个月，超过了ORIENT-31试验报告的中位PFS 7.2 个月。

目前该治疗方案的作用机制尚不明确，由于EGFR突变型NSCLC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应率低，因此该人群通常被排除在免疫治疗的一线治疗之外。然而，最近的转化研究表明，在EGFR TKI治疗后，肿瘤细胞PD-L1表达较高、肿瘤突变负担较高或肿瘤浸润淋巴细胞密度较高的患者中，ICI更有效。此外，多项临床研究表明，ICI与VEGF抑制剂联合使用可能会增强疗效。抗血管生成治疗可诱导肿瘤血管正常化，促进T细胞浸润肿瘤，并创造有利于ICI治疗的肿瘤免疫微环境。此外，EGFR信号可以促进VEGF表达，从而可能增加携带EGFR突变的肿瘤对抗VEGF治疗的敏感性。

在本文病例中，应考虑几个局限性。如果PD-1抑制剂、抗VEGF疗法和化疗的联合治疗失败，则需要重复组织活检以确定组织学变化并阐明耐药机制。经过三个月的联合治疗后，未检测到基因突变，患者仍然对治疗有反应。潜在机制值得进一步研究。尽管存在这些局限性，但患者取得了生存获益，并且三种药物方案的耐受性良好。唯一的副作用是 2 级腹泻，通过对症治疗得到缓解。本文病例可能有助于克服EGFR 19del/T790M/C797S顺式耐药突变。

PD-1抑制剂信迪利单抗、抗VEGF疗法和化疗联合治疗可显著改善一名EGFR TKI治疗进展后、出现EGFR 19del/T790M/C797S顺式突变而产生获得性耐药的NSCLC患者的PFS。该治疗方案可能有效，并为此类患者的治疗提供了一种最佳策略。

参考文献：

He W, Tong L, Yang W, Yuan Y, Li Y, Tang W. Case report: Sustained remission after combined sintilimab, anti-VEGF therapy, and chemotherapy in a patient with non-small cell lung cancer harboring acquired EGFR 19Del/T790M/cis-C797S mutation resistance. Front Oncol. 2024 Jun 6;14:1298389. doi: 10.3389/fonc.2024.1298389. PMID: 38903714; PMCID: PMC11187085.