TACE抵抗：肝癌介入治疗中的挑战

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我国《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》推荐经肝动脉化疗栓塞术（TACE）适用于分期为Ⅰb-Ⅲb 期肝细胞癌（HCC）患者，其中对于Ⅱb、Ⅲa 期患者为首选治疗方法。目前绝大多数国内外指南推荐TACE作为中期肝癌患者标准治疗方法。其主要理论依据为，HCC为富血供肿瘤，生长主要依赖于肝动脉供血，经动脉化疗栓塞可取得显著疗效。

然而，由于中晚期HCC患者异质性较大，并非所有患者都能从TACE治疗中获得满意的疗效；多次重复无效的TACE不仅不能控制肿瘤进展，还会加重肝功能损伤而影响患者预后。基于此，2013年以来，国内外相关学会陆续提出了“TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）”的概念，旨在建立一个可以及时终止再次TACE的标准，从而避免重复进行无效的TACE治疗，但对于“TACE抵抗”的具体定义在各学会之间尚存在分歧。

以下为国内外相关学会关于TACE抵抗的不同定义：

1. 2013年肝细胞癌介入治疗国际专家组EPOIHCC定义：6个月内靶病灶经3次及以上TACE治疗后无效（即病灶处于稳定期或进展期）。

2. 2014年日本肝病学会JSH-LCSGJ定义（在临床实践及科学研究中应用最为广泛）：

①即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次及以上TACE治疗后1~3个月行CT/MRI检查，肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍有50%以上残存活性，或连续与上一次治疗前相比均出现肝内新发病灶；

②出现血管侵犯或肝外转移；

③术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）。

3. 2014年欧洲专家定义则根据TACE的目的来确定是否发生TACE抵抗：如果TACE作为姑息性疗法，则病灶处于稳定状态（SD）即可视为TACE治疗有效；如果TACE作为治愈性手段，稳定状态则应视为发生“TACE抵抗”。

4. 2022年中国医师协会介入医师年会CCI定义：经过连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，末次术后1-3个月内通过增强CT/MRI检查并基于mRECIST标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍处于疾病进展状态（progression disease，PD），则为发生“TACE抵抗”，须及时终止再次TACE而转换为其他治疗。

可以看出，TACE抵抗这一概念发生了转变，过去曾将靶病灶持续SD状态、出现血管侵犯或肝外转移、肿瘤指标持续升高定义为抵抗，到如今进一步放宽了定义。TACE抵抗是客观存在的，具有重要的临床意义，但仍需要严谨定义和科学论证，避免因噎废食、损害患者实际可因TACE获得的临床治疗效果。

与国外相比，国内的肝癌TACE治疗也存在着特殊性，导致了TACE在我国的肝癌治疗领域仍占有重要的定位：

1. 中国HCC人群首诊时多已处于中晚期，接受TACE治疗前普遍具有更高的肿瘤负荷；

2. 在中国，TACE是不可切除HCC患者肝内病灶的有效而常用的治疗手段，一般为姑息性治疗；在肿瘤负荷较小、血供较为单一及超选择插管完全性栓塞等情况下可以取得根治性效果；

3. TACE治疗后出现肝内新发病灶/血管侵犯/肝外转移，不能作为TACE抵抗/停止TACE治疗的评价标准；TACE抵抗概念应针对肝内靶病灶；

4. 肿瘤指标的变化不能完全代替影像学检查评估肿瘤治疗应答；

5. 新提出了“TACE不适合”的概念，即在出现下列情况后不再适合继续进行TACE治疗：

（1）因肝动脉闭塞导致无法插管；

（2）肝功能严重受损（Child‑Pugh C级、严重黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征）；

（3）ECOG评分>2分；

（4）弥漫性肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘。

笔者小结：

1. 近10年来，介入治疗材料的革新、靶向药的进展，以及最新的免疫治疗、双免治疗的应用，肝癌患者的生存期得到了长足的增加，而诊疗过程中的种种旧思维，也应得到重新定义。

2. 对TACE疗效的评估，需要一个合格稳定的技术基线，而随着TILA-TACE、三段式栓塞等精细TACE概念的提出，TACE疗效较前仍在持续提升，既往的旧定义仍可突破。

3. 目前的肝癌分类分期大多局限于影像学大体表现，而随着对肝癌的病理、分子标志物、肿瘤微环境的认识进一步增加，期待未来新的肝癌分类、分期的出现，可进一步筛选出“TACE抵抗”、“靶向抵抗”、“免疫抵抗”的患者、更为积极地指导肝癌的个性化治疗。

4. 当TACE抵抗发生后，作为一种创伤小、可重复的微创治疗，仍可继续选择TACE联合其他治疗（靶向、免疫等），进一步提高患者的疗效。

5. 当然，TACE远期疗效还受到许多因素的影响，如肿瘤负荷、血供和肝功能等，单纯从TACE疗效来决定患者生存期不符合实际，需从全局入手，综合平衡治疗力度与肝功能等患者耐受能力。