ICU中的个性化治疗：吸氧范例

全世界每年约有 2000 万名患者接受机械通气。成人重症患者的机械通气普遍需要调整吸入氧的比例。然而，能够优化患者预后的氧合目标尚不清楚。临床医生一直以来都是随意给氧，以避免低氧血症和组织缺氧。然而，2008 年，de Jonge 等人进行的一项具有里程碑意义的观察性研究对这种做法提出了质疑，他们发现低氧血症和高氧血症都与患者死亡率的增加有关。随着高氧血症的潜在危害（如活性氧、急性肺损伤和全身炎症）逐渐得到证实，多项随机试验对较低和较高的氧合目标进行了比较。本文通过分析临床试验的三种方法，介绍了目前有关成人重症患者氧合目标的文献现状。

平均治疗效果 随机试验的因果关系估计值是平均治疗效果，即干预组患者与对照组患者的平均治疗效果之差。在研究氧合目标的随机试验中，平均治疗效果提供了相互矛盾的结果。ICU-ROX、O2-ICU、HOT-ICU、PILOT和ICONIC试验均未发现显著的平均治疗效果，而Oxygen-ICU和HOT-COVID试验报告称，氧合目标越低，疗效越好，LOCO2试验报告称，氧合目标越高，疗效越好。

总体而言，较低与较高氧合目标对结果没有明显的平均治疗效果，这有几种可能的解释。首先，所选的氧合目标、供氧设备和入组时间（即早期接触无目标氧合）的组合可能根本不会影响每项随机试验所研究人群的预后（表 1）--也就是说，治疗对任何患者的预后都没有影响。其次，每项试验的统计能力可能不足以检测出平均治疗效果的微小差异（但具有临床意义）。正在进行的 "保守氧合目标与自由氧合目标比较大型随机登记试验"（Mega-ROX；ACTRN12620000391976）和 "重症监护病房氧疗两种方法随机试验比较"（UK-ROX；ISRCTN13384956） 试验的统计能力分别可以在近 6 万名患者中检测到 1.5 和 2.5 个百分点的绝对死亡率差异。鉴于氧气的普遍应用，即使是很小的治疗效果也会对全球产生深远的影响。第三种可能的解释是，吸氧目标可能对不同患者的预后产生不同的影响，在异质性人群中，平均治疗效果不显著，而在特定的同质性人群中，平均治疗效果显著。这种治疗效果大小或方向的非随机变化被称为治疗效果的异质性（HTE）。

亚组分析 亚组分析是研究 HTE 的传统方法，它显示的是具有特定特征的亚组患者的平均治疗效果（例如，以冠状动脉疾病等单一合并症为条件的平均治疗效果）。对于氧合目标，亚组分析确定了可能从特定氧合策略中获益的人群亚组，为进一步开展随机试验提供了依据。在 ICU-ROX 试验中，随机采用较低氧合目标的缺氧缺血性脑病患者比随机采用较高氧合目标的患者有更多的无呼吸机天数。相反，脓毒症患者的点估计无统计学意义，倾向于较高的氧合目标。目前，Mega-ROX Brains 和 Mega-ROX Sepsis 正在以足够的统计能力对这些亚组进行进一步评估。

个体化治疗效果 亚组分析在 HTE 分析中的价值受到限制，因为每个患者都有多种特征，这些特征可能单独或共同影响治疗对结果的影响。效应模型是一种较新的 HTE 分析方法。它使用基线特征、治疗组和结果来预测每位患者的个体化治疗效果。个体化治疗效果是指根据患者的特征，预测患者接受一种治疗（如降低氧合目标值）的结果概率与患者接受另一种治疗（如提高氧合目标值）的结果概率之间的差异。机器学习非常适合预测个体化治疗效果，因为与亚组分析不同，它可以同时纳入多个患者特征，并处理非线性关系和复杂的变量交互作用。由于这些效应模型将个体患者的特征作为平均治疗效应的条件，因此也被称为条件平均治疗效应（cATE）模型。这种方法在重症监护领域越来越受欢迎。

在我们最近的研究中，我们开发了一种机器学习模型，利用患者的基线特征来预测较低与较高外周血氧饱和度（SpO2）目标值对 28 天死亡率的个体化治疗效果。我们的模型源于 PILOT 试验，然后在 ICU-ROX 试验[3]中进行了外部验证。如果 ICU-ROX 试验中的所有患者都使用模型预测的 SpO2 目标值进行治疗，而不是使用随机分配的目标值，死亡率将降低 6.4 个百分点。预计将从较低的SpO2目标值中获益的患者年龄较大，更可能是男性，缺氧和非缺氧性脑损伤的发生率较高。预计将从较高的 SpO2 目标值中获益的患者患有呼吸系统疾病和败血症的比例较高，且基线生命体征异常升高。

未来方向 利用预测个体化治疗效果的机器学习方法分析随机试验数据，可能会在平均治疗效果和亚组分析之外提供新的见解。然而，与其他机器学习模型一样，这些模型也可能会过度拟合数据，需要进一步验证。因此，在将个体化氧合目标的使用与常规护理进行比较的随机临床试验急需在临床实践中实施。

表 1 重症成人较低与较高氧合目标的随机试验

为便于在不同试验之间进行比较，将 PaO2 目标值近似（大约）为 SpO2 值 ，FiO2 吸入氧分数、ICU 重症监护室、IMV 有创机械通气、LOS 住院时间、PaO2 动脉氧压、SIRS 全身炎症反应综合征、SOFA 序贯器官衰竭评估、SpO2 外周血氧饱和度